| Project/Area Number |
20K11515
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Okayama Prefectural University |
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Principal Investigator |
高橋 吉孝 岡山県立大学, 保健福祉学部, 教授 (10236333)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川上 祐生 岡山県立大学, 保健福祉学部, 准教授 (30453202)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 血小板型12-リポキシゲナーゼ / 肝星細胞 / NASH / 12-リポキシゲナーゼ / 肝臓 |
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| Outline of Research at the Start |
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、単純性脂肪肝に酸化ストレス等が加わることによって引き起こされ、高率に肝硬変から肝臓癌に進行する。申請者らはこれまでの研究でNASHモデルマウスを用いて、過酸化脂質生成酵素である血小板型12-リポキシゲナーゼが肝星細胞に局在すること、過剰なコラーゲン産生を担う活性化した肝星細胞（筋線維芽細胞）において、その発現レベルが上昇することを見出した。本研究は、NASH進展における肝星細胞の活性化と筋線維芽細胞への分化の過程で、その発現レベルが上昇する血小板型12-リポキシゲナーゼが、肝線維化の進行にどのように関わるか、その全体像を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの研究において拾い上げた、線維化のレベルに応じてその発現レベルが、血小板型12S-リポキシゲナーゼの発現上昇に伴って変化することが、in vivoと in vitroの両方で示された複数の遺伝子について、本年度はそれぞれのsiRNAを作成してノックダウンを行い、コラーゲン遺伝子の発現レベルに影響するかどうかを調べた。その結果、これらの遺伝子のノックダウンを行った細胞のいずれにおいてもその発現レベルは低下傾向となり、そのうち１つは有意であった。そこで、これらの複数の遺伝子を同時にノックダウンしたところ、コラーゲン遺伝子の発現は有意に低下した。しかしながら、血小板型12S-リポキシゲナーゼ過剰発現によってみられるレベルまでの低下には至らなかったことから、これらの遺伝子は、このほかの遺伝子と協働してコラーゲン遺伝子の発現レベルを低下させることが強く示唆され、今後はすべての遺伝子の同定に向けて、DNAマイクロアレイにおいて16倍未満の発現レベルの変化がみられた遺伝子についても検討していく必要がある。
研究期間全体を通して、血小板型12S-リポキシゲナーゼの肝星細胞における発現上昇が、NASH進展過程における肝線維化を抑制することが、血小板型12S-リポキシゲナーゼノックアウトマウスを用いて作成したNASHモデルマウスによるin vivoの実験、ならびに、血小板型12S-リポキシゲナーゼを過剰発現させたヒト肝星細胞株TWNT-1を用いたin vitroの実験から明らかとなり、そのメカニズムの一端を解明することもできた。今後は、メカニズムのさらなる解明に向けて、線維化抑制に関わる遺伝子ならびに血小板型12S-リポキシゲナーゼ生成物の同定を進めていく必要がある。
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