Analysis of the molecular mechanism of immune function decline accompanying diabetes

• Project/Area Number: 20K11541
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 上村 尚美 日本医科大学, 医学部, 准教授 (60283800)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 糖尿病 / 免疫 / ミトコンドリア

Outline of Research at the Start

ミトコンドリアは、細胞内エネルギー代謝の中心であり、多様な役割によって健全な細胞維持に重要な役割を果たしている。特に、免疫細胞の活性化や分化の様々な局面において高度な役割を担っていることが最近明らかになっている。本研究課題では、糖尿病モデルマウスを用いて、各種免疫担当細胞における免疫応答時のミトコンドリア機能とエネルギー代謝を測定し、糖尿病に伴う免疫機能の低下の分子メカニズムを明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病では自然免疫や獲得免疫に変化が起こり易感染性となり重症化しやすいことが知られている。易感染性の原因としては、好中球や単球・マクロファージなどの食細胞の機能低下、細胞性免疫反応の低下が多く報告されているが、免疫機能の低下におけるミトコンドリアの役割は未だ不明な部分が多い。ミトコンドリアは酸素を利用してエネルギーを作り出す細胞内小器官であり、酸素を利用する際の副産物として活性酸素(ROS)を生じる。過剰なROSの産生は、老化や糖尿病、動脈硬化などの疾患の原因となっている。しかしながら、免疫細胞においては、ROSは免疫応答時のシグナル伝達物質（ROSシグナル）として重要な役割を果たすことが最近注目されている。さらに、ミトコンドリアは代謝の中心的な役割を果たしており、糖尿病における代謝異常にも深く関与していることが知られている。本研究課題では、糖尿病モデルマウスを用いて、各種免疫担当細胞における免疫応答時のミトコンドリア機能を測定し、糖尿病に伴う免疫機能の低下の分子メカニズムを明らかにすることを目標としている。当研究室にて開発した酸化ストレスモニタリング糖尿病マウスを用いて、全身の様々な臓器の酸化還元状態を解析したところ、脾臓やリンパ節が糖尿病モデルマウスにおいて最も変化していることが明らかとなった。そこで、免疫細胞にターゲットを絞り、免疫細胞の表面マーカーを染め分けることにより、各種免疫担当細胞における酸化還元状態を測定し、糖尿病モデルマウスにおいてはT細胞の酸化還元状態が最も大きく変化していることが明らかとなった。本研究では、T細胞のサブセット解析とミトコンドリア活性解析を組み合わせて糖尿病マウスの解析を実施した。そして、糖尿病モデルマウスでは、ミトコンドリアの活性が免疫細胞の中でもT細胞の活性化に重要であることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

昨年度のうちに研究成果をまとめて学術論文にて公表する予定であったが、発表が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

本研究で得たデータをまとめて論文とし学術誌にて公表する。論文の構成を検討していく上で論文の結論を補強するようなデータを検討し、必要に応じて追加実験を行う。

Research Products

• [Journal Article] Transgenic type2 diabetes mouse models for in vivo redox measurement of hepatic mitochondrial oxidative stress (2023)
  • Author(s): Kamimura Naomi、Wolf Alexander M.、Yokota Takashi、Nito Chikako、Takahashi Hiroshi、Ohta Shigeo
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects Volume: 1867 Issue: 3 Pages: 130302-130302
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2022.130302
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 酸化ストレスモニターマウスを用いた免疫細胞のin vitro測定系の構築 (2023)
  • Author(s): 上村尚美、仁藤智香子、高橋浩
  • Organizer: 第23回 日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] 酸化ストレスモニタリングマウスを用いた糖尿病モデルマウスの酸化ストレス解析と分子状水素の効果 (2023)
  • Author(s): 上村尚美、井内勝哉、五十嵐勉、大澤郁朗、仁藤智香子、清家正博、太田成男
  • Organizer: 第12回 日本分子状水素医学生物学会大会
• [Presentation] Analysis of oxidative stress sensitivity of various immune cells using redox state monitoring mice (2023)
  • Author(s): Naomi Kamimura, Chikako Nito, Masahiro Seike
  • Organizer: 第97回 日本薬理学会年会
• [Presentation] 酸化ストレスモニターマウスを用いた各種免疫担当細胞の酸化ストレス感受性解析 (2022)
  • Author(s): 上村尚美、仁藤智香子、高橋浩
  • Organizer: 第45回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] Evaluation of methods to analyze redox state in immune cells (2022)
  • Author(s): Naomi Kamimura, Chikako Nito, Hiroshi Takahashi
  • Organizer: 第95回 日本薬理学会年会
• [Presentation] 酸化ストレスモニターマウスを用いた免疫細胞のin vitro測定系の構築 (2021)
  • Author(s): 上村尚美、仁藤智香子、高橋浩
  • Organizer: 第44回 日本分子生物学会年会