脂肪炎症とディスバイオシスの相互修飾による認知症発症機構解明と治療への応用
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20K11548
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
石塚 俊晶 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 教授 (30399117)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 生化学, 教授 (10505267)
高橋 さやか (野村 さやか) 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 助教 (20791651)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 高脂肪食 / ディスバイオシス / 脳内炎症 / 抑うつ様行動 / 認知機能低下 / 神経新生障害 / TNF / LPS / 脂肪炎症 / 認知機能障害 |
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| Outline of Research at the Start |
今回、我々は、ADモデルマウスの高脂肪食摂取が脂肪組織の炎症性変化や腸内細菌叢に与える影響、加えて、脳内ミクログリアの活性化、神経前駆細胞の機能低下および認知機能障害に与える影響を、各種解析法を用いて明らかにする。また、プロバイオティクスおよびTNF阻害薬の投与による脂肪炎症の抑制とディスバイオシスの改善が、脳内炎症、神経新生障害および認知機能障害に及ぼす効果を検討し、脂肪炎症やディスバイオシスが認知症発症に至る機序を解明し、新たな認知症治療の開発を目指したい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症や老年期うつ病の病態に脳内炎症と神経新生障害の関与が示唆されている。一方、メタボリックシンドロームや腸内細菌の乱れ（ディスバイオーシス）がそれらの発症に関連すること、高脂肪食はディスバイオーシスによるLPS産生と脂肪組織の炎症によるTNF産生を誘導すると報告されている。我々は、以前、TNF及びLPSの刺激がミクログリアの活性化や神経新生障害を誘導することを見出しており、今回の研究で、高脂肪食摂取で誘導される脂肪組織の炎症やディスバイオーシスが脳内炎症や神経新生障害を惹起し認知機能障害や老年期うつ病に至る機序の解明を目指した。
まず、高脂肪飼料で14週間飼育した老化促進SAMP8マウスは、通常飼料で飼育した対照のSAMR1やSAMP8マウスより抑うつ様行動の増悪がみられた。また、盲腸便による腸内細菌叢の解析により、高脂肪飼料で飼育したSAMP8マウスでは通常飼料で飼育したSAMR1やSAMP8マウスより、LPSの産生源となるProteobacteria門の比率が高いことが明らかになった。次に、高脂肪飼料で飼育したSAMP8マウスに水素ゼリー(40 mg/Lの分子状水素を含有）あるいはプラセボゼリー（空気を含有）を投与したところ、水素ゼリーの４週間投与は高脂肪飼料で飼育したSAMP8マウスのProteobacteria門の比率に影響を与えなかったが、脳内炎症への関与が示唆されるGracilibacterやMarvinbryantiaの比率を低下させた。さらに、水素ゼリーの24週間投与でプラセボゼリー投与群に比し、脳内IL-6の低下がみられ、認知機能低下や抑うつ様行動異常の有意な改善がみられた。これより、高脂肪食摂取は炎症を惹起する腸内細菌の比率を上昇させて脳内炎症を介して認知機能低下や抑うつ様行動異常に至ること、分子状水素の投与がこれらを改善させることが示唆された。
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Report
(4 results)
Research Products
(25 results)
