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Analysis of the epigenetic modification of ATGL gene in idiopathic TGCV pathogenesis

Research Project

Project/Area Number 20K11555
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

Hara Yasuhiro  大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任研究員(常勤) (70568617)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 平野 賢一  大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任教授(常勤) (30332737)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsATGL / TGCV / エピゲノム / エピジェネティックス / 中性脂肪蓄積心筋血管症 / エピジェネティクス / 中鎖脂肪酸
Outline of Research at the Start

中性脂肪蓄積心筋血管症(TGCV)は心筋と冠動脈へのトリグリセリド(TG)蓄積により心疾患を来す難病であり、TGリパーゼであるATGLが欠損している原発性とATGL遺伝子に変異がない特発性に分類される。特に特発性TGCVではATGL遺伝子の欠損なしに、その発現が低下している。本研究では、特発性TGCV発症の機序を明らかにすることを目的とし、.ATGL遺伝子のエピゲノム変化を調べる。具体的には患者由来の白血球を用いて、①ATGL遺伝子領域のヒストン修飾の解析、②ATGL遺伝子領域のDNAメチル化の解析、③特発性TGCV治療薬カプリン酸によるATGL遺伝子のエピゲノム制御への効果の解析、を行う。

Outline of Final Research Achievements

The original aim of the study was to find the epigenetic mechanism by which ATGL gene is regulated in idiopathic TGCV (I-TGCV) that has no pathogenic ATGL mutations. However, the ATGL protein mass in I-TGCV patients was found not to be decreased, rather up-regulated, compared to healthy controls. Therefore, the goal of the study needed to be reconsidered.
To find new targets for the elucidation of I-TGCV pathogenesis, the followings were performed in this study. (1) A long chain fatty acid (LCFA) metabolism assay using white blood cells from patient’s peripheral blood based on ex vivo detection of a fluorescent LCFA probe export, which our laboratory previously developed. (2) Analysis of ATGL coding exons of 24 samples from I-TGCV patients to identify SNPs and to elucidate their relationship with the pathogenesis. (3) More detailed re-analyses of proteome data from fibroblast cells derived from TGCV patients and the hearts of ATGL-knockout mice using our published results.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

(1)蛍光標識長鎖脂肪酸アナログAlexa680-BMPPがTGCV患者白血球を用いて長鎖脂肪酸代謝を見るプローブとして有効であると判断できた。(2)特発性TGCVの24検体のATGLエキソンにおいてトータル7個のSNPsが見つかったが、これらはいずれも日本人のATGLのSNPとして既知のCommon SNPでありタンパク質機能に影響を与える可能性は低いと考えた。 (3)TGCV患者由来線維芽細胞、およびATGL-KOマウス心臓のプロテオーム解析の再解析を行い、TGCV発症とATGL欠損の心臓において重要と思われる候補分子を同定した。これらは今後のTGCV研究の重要な手掛かりと考えられる。

Report

(5 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (1 results)

All 2022

All Presentation (1 results)

  • [Presentation] 長鎖脂肪酸アナログ-蛍光標識BMPP-の培養細胞を用いた特性解析2022

    • Author(s)
      原康洋・平野賢一
    • Organizer
      中性脂肪学会 第4回学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2025-01-30  

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