| Project/Area Number |
20K11555
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
Hara Yasuhiro 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任研究員(常勤) (70568617)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平野 賢一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任教授(常勤) (30332737)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ATGL / TGCV / エピゲノム / エピジェネティックス / 中性脂肪蓄積心筋血管症 / エピジェネティクス / 中鎖脂肪酸 |
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| Outline of Research at the Start |
中性脂肪蓄積心筋血管症(TGCV)は心筋と冠動脈へのトリグリセリド(TG)蓄積により心疾患を来す難病であり、TGリパーゼであるATGLが欠損している原発性とATGL遺伝子に変異がない特発性に分類される。特に特発性TGCVではATGL遺伝子の欠損なしに、その発現が低下している。本研究では、特発性TGCV発症の機序を明らかにすることを目的とし、.ATGL遺伝子のエピゲノム変化を調べる。具体的には患者由来の白血球を用いて、①ATGL遺伝子領域のヒストン修飾の解析、②ATGL遺伝子領域のDNAメチル化の解析、③特発性TGCV治療薬カプリン酸によるATGL遺伝子のエピゲノム制御への効果の解析、を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
The original aim of the study was to find the epigenetic mechanism by which ATGL gene is regulated in idiopathic TGCV (I-TGCV) that has no pathogenic ATGL mutations. However, the ATGL protein mass in I-TGCV patients was found not to be decreased, rather up-regulated, compared to healthy controls. Therefore, the goal of the study needed to be reconsidered.
To find new targets for the elucidation of I-TGCV pathogenesis, the followings were performed in this study. (1) A long chain fatty acid (LCFA) metabolism assay using white blood cells from patient’s peripheral blood based on ex vivo detection of a fluorescent LCFA probe export, which our laboratory previously developed. (2) Analysis of ATGL coding exons of 24 samples from I-TGCV patients to identify SNPs and to elucidate their relationship with the pathogenesis. (3) More detailed re-analyses of proteome data from fibroblast cells derived from TGCV patients and the hearts of ATGL-knockout mice using our published results.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
(1)蛍光標識長鎖脂肪酸アナログAlexa680-BMPPがTGCV患者白血球を用いて長鎖脂肪酸代謝を見るプローブとして有効であると判断できた。(2)特発性TGCVの24検体のATGLエキソンにおいてトータル7個のSNPsが見つかったが、これらはいずれも日本人のATGLのSNPとして既知のCommon SNPでありタンパク質機能に影響を与える可能性は低いと考えた。 (3)TGCV患者由来線維芽細胞、およびATGL-KOマウス心臓のプロテオーム解析の再解析を行い、TGCV発症とATGL欠損の心臓において重要と思われる候補分子を同定した。これらは今後のTGCV研究の重要な手掛かりと考えられる。
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