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Improvement of metabolic syndrome by inhibiting activation of ChREBP

Research Project

Project/Area Number 20K11570
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionSenri Kinran University (2022)
Hyogo Medical University (2020-2021)

Principal Investigator

sakiyama haruhiko  千里金蘭大学, 生活科学部, 准教授 (30508958)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 江口 裕伸  兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (60351798)
井原 秀之  佐賀大学, 医学部, 准教授 (50452834)
吉原 大作  兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00567266)
藤原 範子  兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10368532)
鈴木 敬一郎  兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70221322)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywordsエネルギー代謝 / ChREBP / 転写因子 / メタボリックシンドローム / 肥満 / 糖・脂質代謝 / crebp / 褐色脂肪組織 / ミトコンドリア / 糖尿病 / 阻害剤 / 抗肥満
Outline of Research at the Start

ChREBPは糖・脂質代謝に関与する酵素群の発現を正に制御している。つまりChREBPが活性化されれば、解糖や脂肪酸合成が活発となり肥満やそれに伴う病態が進むと考えれる。活性化には核への移行が必須となるわけだが、その際にChREBPは輸送タンパクであるImportinとの結合が必須となる。本研究計画では、Importinとの結合を阻害する化合物をライブラリーよりスクリーニングし、培養細胞や動物を使用してその効果を確かめることにある。

Outline of Final Research Achievements

We performed a study using adipose tissue, especially brown adipose tissue, of ChREBP KO mice. ChREBP KO mice showed insufficient mitochondrial cristae formation in brown adipose tissue. A phospholipid called cardiolipin (CL) is known to be deeply involved in the formation of cristae, and mass spectrometric analysis revealed that the amount of CL synthesized was decreased in ChREBP KO mice. Since the structure of CL itself contains fatty acids and ChREBP is involved in fatty acid synthesis, we speculate that the decrease in fatty acid synthesis is the direct cause of the decrease in CL levels.
In the future, we plan to further search for inhibitors in parallel with animal analysis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

我々はChREBP KOマウスの解析より、褐色脂肪組織において、ミトコンドリアの形成不全を起こしていることを見出した。この結果はエネルギー産生の観点からすればChREBP阻害はミトコンドリア機能を低下させるという事になり、必ずしも生体にとっては喜ばしい結果ではない。しかし、先行研究により、ショ糖の小腸での分解・吸収抑制により、抗肥満作用があることを報告した。よってChRBP活性化の阻害は肥満や糖尿病予防を考慮すれば、糖類の吸収抑制という結果であり、社会的意義は大きい。
よって、どの程度ChREBPを抑制すれば、エネルギー産生障害がでるのかを検討し、両者のバランスをとることが重要だと考える。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] ChREBP deficiency prevents high sucrose diet-induced obesity through reducing sucrase expression2022

    • Author(s)
      Sakiyama Haruhiko, Li Lan, Inoue Minako, Eguchi Hironobu, Yoshihara Daisaku, Fujiwara Noriko, Suzuki Keiichiro.
    • Journal Title

      Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition

      Volume: 71 Issue: 3 Pages: 221-228

    • DOI

      10.3164/jcbn.22-15

    • ISSN
      0912-0009, 1880-5086
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Iron deficiency aggravates DMNQ-induced cytotoxicity via redox cycling in kidney-derived cells2022

    • Author(s)
      Yoshihara Daisaku、Fujiwara Noriko、Eguchi Hironobu、Sakiyama Haruhiko、Suzuki Keiichiro
    • Journal Title

      Free Radical Research

      Volume: 56 Issue: 7-8 Pages: 544-554

    • DOI

      10.1080/10715762.2022.2154668

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A lack of ChREBP inhibits mitochondrial cristae formation in brown adipose tissue2021

    • Author(s)
      Sakiyama H, Li L, Kuwahara-Otani S, Nakagawa T, Eguchi H, Yoshihara D, Shinohara M, Fujiwara N, Suzuki K.
    • Journal Title

      Mol Cell Biochem

      Volume: 476 Issue: 10 Pages: 3577-3590

    • DOI

      10.1007/s11010-021-04178-2

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Activation of the mitogen-activated protein kinase ERK1/2 signaling pathway suppresses the expression of ChREBPα and β in HepG2 cells2021

    • Author(s)
      Li L, Sakiyama H, Eguchi H, Yoshihara D, Fujiwara N, Suzuki K
    • Journal Title

      FEBS Open Bio

      Volume: 11 Issue: 7 Pages: 2008-2018

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13208

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The structure of importin alpha and the nuclear localization peptide of ChREBP, and small compound inhibitors of ChREBP-importin alpha interactions.2020

    • Author(s)
      Jung H, Takeshima T, Nakagawa T, MacMillan KS, Wynn RM, Wang H, Sakiyama H, Wei S, Li Y, Bruick RK, Posner BA, De Brabander JK, Uyeda K.
    • Journal Title

      Biochemical Journal

      Volume: 477 Issue: 17 Pages: 3253-3269

    • DOI

      10.1042/bcj20200520

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 新規摂食応答遺伝子Triokinaseの発現制御機構の解析2023

    • Author(s)
      塚本 玲奈、渡邉 杏子、小高 愛未、崎山 晴彦、井上 裕介、鈴木 司、山本 祐司、井上 順
    • Organizer
      日本農芸化学会 2023年度大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 鉄欠乏状態はキノンの細胞毒性を増強させる2022

    • Author(s)
      吉原 大作, 藤原 範子, 江口 裕伸, 崎山 晴彦, 鈴木 敬一郎
    • Organizer
      第46回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Effects of peroxynitrite on the fucosylation and phosphorylation of c-Met in HepG2 cells2022

    • Author(s)
      Eguchi Hironobu, Hamazaki Shigeaki, Sakiyama Haruhiko, Yoshihara Daisaku, Fujiwara Noriko, Suzuki Keiichiro
    • Organizer
      The 22nd Annual Scientific Meeting of the Nitric Oxide Society of Japan
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 鉄欠乏はRedox cycling quinoneによるROS産生と細胞障害性を増大させる2022

    • Author(s)
      吉原 大作, 藤原 範子, 江口 裕伸, 崎山 晴彦, 鈴木 敬一郎
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ALS原因タンパク質であるSOD1の凝集体形成に必要なアミノ酸配列の同定2022

    • Author(s)
      東野 智行, 浅井 新喜, 矢埜 杏果, 吉原 大作, 江口 裕伸, 崎山 晴彦, 藤原 範子, 鈴木 敬一郎
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 転写因子ChREBPは褐色脂肪組織でカルジオリピン合成に関与する2021

    • Author(s)
      崎山晴彦、Li Lan、江口裕伸、吉原大作、藤原範子、鈴木敬一郎
    • Organizer
      第74回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 転写因子ChREBPのミトコンドリアのクリステ形成における役割2021

    • Author(s)
      崎山晴彦、Li Lan、江口裕伸、吉原大作、藤原範子、鈴木敬一郎
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 転写因子ChREBPの脂肪組織におけるあらたな役割2020

    • Author(s)
      崎山晴彦、Li Ran、中川勉、江口裕伸、吉原大作、藤原範子、鈴木敬一郎
    • Organizer
      日本生化学会
    • Related Report
      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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