卵巣がんにおけるNAC1-PEPCKによる栄養素代謝制御機構の解明
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20K11585
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Hyogo Medical University (2022-2023)
The University of Shimane (2020-2021) |
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Principal Investigator |
中山 真美 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (60713188)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中山 健太郎 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 准教授 (70346401)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | 糖代謝 / 糖新生経路 / セリン合成 / NAC1 / PEPCK2 / 卵巣癌 / メタボローム解析 / 卵巣がん / 癌代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
卵巣癌は高い再発率と早期発見が困難なことから予後不良であり、新規治療薬の開発が急がれる。一方、癌の微小環境は低酸素・低栄養であり、癌細胞は自身の代謝機構をダイナミックに変化し増殖する。癌における代謝経路の異常は新たな治療法開発に直結する。その一つが糖新生経路の誘導であり、その中心的酵素がPEPCKである。申請者の先行研究で、PEPCKは卵巣癌で高発現している新規がん関連転写因子NAC1の下流遺伝子である可能性が示唆されている。本研究では卵巣がんにおけるPEPCK発現の意義および、NAC1によるPEPCKの発現制御、そしてNAC1-PEPCKを介したがん代謝制御機構を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、新規卵巣癌転写因子NAC1の代謝制御機構の解明を目的とした、卵巣癌に対する新規抗がん剤開発の基盤となる研究である。NAC1の下流遺伝子として同定したPEPCK2は、糖新生のマスター酵素である。NAC1とPEPCK2を高発現する患者の長期予後は悪く、NAC1およびPEPCK2のノックダウンは強い細胞増殖抑制効果を示すことを明らかにした。PEPCK2のプロモーターには、NAC1の認識結合配列であるCATGTXT配列が複数存在する。NAC1は５番目に位置するCATGTXT配列を認識して直接結合し、コファクターであるヒストン修飾酵素であるCARM１のリクルートが、その転写活性に必須であることを明らかにした。グルコースの制限された環境下での癌細胞の増殖はNAC1に依存することを発見したことから、NAC1が癌代謝を制御することが示唆された。代謝制御機構の詳細を明らかにするため、卵巣癌細胞を用いてメタボローム解析を行った。NAC1は卵巣癌細胞内でPEPCK2の発現を活性化し、糖新生経路およびその先のデノボセリン合成経路を活性化することを明らかにした。さらに外因性セリンを制限することで、NAC1ノックダウンによる細胞増殖抑制効果が増強することを確認した。以上より、NAC1を標的とした分子標的薬は、PEPCK2の発現制御を介して癌細胞における糖新生およびセリン合成系を不活性化する。これにより抗腫瘍効果を示す可能性が示唆された。さらに、NAC1を標的とした治療において、セリン制限食による抗腫瘍効果の増強の可能性も示唆された。
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Report
(4 results)
Research Products
(2 results)
