Search for early biomarkers of cognitive decline: analysis of extracellular vesicles using samples from a long-term longitudinal study

• Project/Area Number: 20K11664
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
• Principal Investigator: Kawakami Kyojiro 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (90589227)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 細胞外小胞 / バイオマーカー / 認知機能低下 / 長期縦断研究 / エクソソーム / 認知機能 / 縦断研究

Outline of Research at the Start

認知機能の低下は超高齢社会の我が国では重要な問題の一つである。認知機能低下の早期のバイオマーカー開発には様々な取り組みが行われているが、実用化には至ってはいない。その原因として、横断研究における個人差が挙げられる。そこで、本研究では同一人物を長期追跡した縦断研究の検体を用い、個人差を抑えた探索研究を行う。具体的には、細胞から体液中に放出され、由来細胞の成分を内包する細胞外小胞を血漿から単離した後にプロテオーム解析を行い、従来の血漿全体の解析では見えなかった新規バイオマーカーの発見を目指す。さらに、細胞外小胞の機能解析として、候補タンパク質が病態に及ぼす影響を、培養細胞を用いた実験系で検討する。

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study was to search for novel biomarkers of cognitive decline targeting extracellular vesicles, using samples from a long-term longitudinal study to minimize individual differences. First, we selected samples from a longitudinal study in which cognitive function declined continuously from age 70 to age 73 and 76 in the same individuals. Then, after investigating a purification method suitable for proteome analysis of extracellular vesicles using plasma, we purified extracellular vesicles from the samples and performed proteome analysis. As a result, 737 proteins were identified, and 21 proteins were significantly increased or decreased in cognitive decline samples. We will compare the results with those of the group without cognitive decline, verify the results using multiple samples, and develop a new biomarker for cognitive decline.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

認知機能の低下は超高齢社会である我が国では重要な問題の一つである。認知機能低下の早期バイオマーカーの開発には様々な取り組みがなされてはいるが、実用化には至っていない。我々はバイオマーカーの開発を難しくしているのは、個人差が影響しているのではないかと考えた。本研究では長期縦断研究の検体を使用することで、個人差を抑えた探索研究が可能であり、新規のバイオマーカーの開発につながることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] miRNA-93 in Serum Extracellular Vesicles Before and After Low Dose Rate Prostate Brachytherapy. (2021)
  • Author(s): Iinuma K, Kawakami K, Mizutani K, Fujita Y, Yamaguchi T, Ito M, Kumano T, Matsuo M, Nakano M, Koie T, Ito M, Kato T
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 41(5) Issue: 5 Pages: 2411-2418
  • DOI: 10.21873/anticanres.15016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Profiling of Serum Extracellular Vesicles Reveals miRNA-4525 as a Potential Biomarker for Advanced Renal Cell Carcinoma (2021)
  • Author(s): MURAMATSU-MAEKAWA YUKA、KAWAKAMI KYOJIRO、FUJITA YASUNORI、TAKAI MANABU、KATO DAIKI、NAKANE KEITA、KATO TAKU、TSUCHIYA TOMOHIRO、KOIE TAKUYA、MIURA YURI、ITO MASAFUMI、MIZUTANI KOSUKE
  • Journal Title: Cancer Genomics - Proteomics Volume: 18 Issue: 3 Pages: 253-259
  • DOI: 10.21873/cgp.20256
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Proteomic analysis of extracellular vesicles identified PI3K pathway as a potential therapeutic target for cabazitaxel‐resistant prostate cancer (2021)
  • Author(s): Hishida Seiji、Kawakami Kyojiro、Fujita Yasunori、Kato Taku、Takai Manabu、Iinuma Koji、Nakane Keita、Tsuchiya Tomohiro、Koie Takuya、Miura Yuri、Ito Masafumi、Mizutani Kosuke
  • Journal Title: The Prostate Volume: 81 Issue: 9 Pages: 592-602
  • DOI: 10.1002/pros.24138
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diagnostic potential of serum extracellular vesicles expressing prostate-specific membrane antigen in urologic malignancies. (2021)
  • Author(s): Kawakami, K. Fujita, Y. Kato, T. Horie, K. Koie, T. Umezawa, K. Tsumoto, H. Miura, Y. Katagiri, Y. Miyazaki, T. Ohsawa, I. Mizutani, K. Ito, M.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 11 Issue: 1 Pages: 15000-15000
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94603-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD44v8-10 mRNA contained in serum exosomes as a diagnostic marker for docetaxel resistance in prostate cancer patients (2020)
  • Author(s): Taku Kato、Kosuke Mizutani、Kyojiro Kawakami、Yasunori Fujita、Hidetoshi Ehara、Masafumi Ito
  • Journal Title: Heliyon Volume: 6(7) Issue: 7 Pages: e04138-e04138
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e04138
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serum Exosomal Gamma-Glutamyltransferase Activity Increased in Patients with Renal Cell Carcinoma with Advanced Clinicopathological Features (2020)
  • Author(s): Kengo Horie、Kyojiro Kawakami、Yasunori Fujita、Yoko Matsuda、Tomio Arai、Natsuko Suzui、Tatsuhiko Miyazaki、Takuya Koie、Kosuke Mizutani、Masafumi Ito
  • Journal Title: Oncology Volume: 98(10) Issue: 10 Pages: 734-742
  • DOI: 10.1159/000508688
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Proteomic analysis of serum extracellular vesicles derived from follicular thyroid cancer patients (2022)
  • Author(s): Kawakami, K., EDO, N., Morita, K., Ishikawa, T., Onose, H., Fukumori, T., Tsumoto, H., Umezawa, K., Miura, Y., Fujita, Y., Ohsawa, I., Ito, M.
  • Organizer: 第45回日本基礎老化学会大会
• [Presentation] 前立腺特異的膜抗原（PSMA）を発現する細胞外小胞の測定系構築と前立腺および腎がんの診断における臨床的有用性 (2021)
  • Author(s): 川上 恭司郎, 藤田 泰典, 加藤 卓, 堀江 憲吾, 古家 琢也, 梅澤 啓太郎, 津元 裕樹, 三浦 ゆり, 片桐 恭雄, 宮崎 龍彦, 大澤 郁朗, 水谷 晃輔, 伊藤 雅史
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 細胞外小胞のプロテオーム解析によるカバジタキセル耐性因子の解明 (2021)
  • Author(s): 水谷晃輔、菱田勢始、川上恭司郎、藤田泰典、加藤卓、高井学、飯沼光司、中根慶太、土屋朋大、三浦ゆり、伊藤雅史、古家卓也
  • Organizer: 第30回泌尿器科分子・細胞研究会
• [Remarks] プロテオーム 研究チーム紹介 東京都健康長寿医療センター研究所
  • URL: https://www.tmghig.jp/research/team/roukakikou/proteome/
• [Remarks] 老化機構研究チーム プロテオーム研究
  • URL: https://tmig-proteome.org/