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Biomimetic synthesis of pyrrolizidine alkaloid based on structurally diversity-oriented aproach

Research Project

Project/Area Number 20K15462
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 38040:Bioorganic chemistry-related
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

増井 悠  名古屋大学, 創薬科学研究科, 助教 (70714377)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywordsヒドロホルミル化 / 気液反応 / ピロリジジンアルカロイド / 生合成 / マンニッヒ反応
Outline of Research at the Start

本研究では、骨格多様性指向型戦略に基づき、医薬品候補化合物として有用なコカアルカロイド(ピロリジン含有アルカロイド)の網羅的な合成を目的とする。すなわち、コカアルカロイドの生合成において頻出する分子内マンニッヒ反応を駆使し、アミノアルデヒドから一挙に複数の環を構築する。本法は三次元的に多様な骨格の構築法として独自性が高い。また、本手法は従来合成されていない非天然型医薬品化合物も創り出すことが可能である。従来法では調製に多段階の反応を要した出発原料のアミノアルデヒドは、申請者が独自に開発したアリルアミン類縁体のヒドロホルミル化によって合成する。

Outline of Annual Research Achievements

ジアリルアミンのBoc保護体およびFmoc保護体をそれぞれ合成し、ヒドロホルミル化の条件検討を行った。溶媒としてアミド系溶媒(NMP、DMF)、芳香族炭化水素溶媒(クロロベンゼン、トルエン、キシレン)、エーテル系溶媒(アニソール)を検討したところ、トルエンやDMFを用いた際に良好な収率で目的物が得られた。さらに触媒配位子の最適化を行ったところ、キサントホスを用いた際に最も良好な収率で目的のジアルデヒドが得られた。無保護のジアリルアミンおよびジアリルアミン塩酸塩を用いたヒドロホルミル化についても検討した。これらの成果は日本薬学会第141年会にて発表した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

鍵反応の1つであるヒドロホルミル化はすでに良好な収率で進行することが確認できたので、おおむね順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

本研究の目標である分子内マンニッヒ反応のための事前検討として分子間マンニッヒ反応を実施する。分子間反応の検討によって、マンニッヒ反応においてどのようなエノールが適切か知見を得る。すなわち、イミニウムカチオン前駆体を酸性条件下で種々のカルボニル化合物と反応させる。カルボニル化合物として、メルドラム酸、ジエチルホスホノ酢酸エチル、アセト酢酸エチル(エノール化しやすい1,3-カルボニル化合物3種)、1-ブタナール、アセトフェノン(アルデヒド・ケトン類2種)、およびチオ酢酸Sエチル(生合成で用いられるマロニルCoAの類縁体)の計6種類を検討する。アルデヒド・ケトンを用いたマンニッヒ反応ではプロリン誘導体を不斉触媒として添加し、不斉反応への応用を検討する。
また、分子内マンニッヒ反応によって種々の環化が進行するか明らかにする。プロリン誘導体を不斉触媒とした不斉反応への応用および種々の類縁体合成についても検討する。
各環化前駆体は適宜再度合成し、十分量供給する。

Report

(1 results)
  • 2020 Research-status Report

Research Products

(1 results)

All 2021

All Presentation (1 results)

  • [Presentation] ジアルケニルアミンのヒドロホルミル化とピロリジジンアルカロイドの合成への応用2021

    • Author(s)
      増井悠
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2021-12-27  

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