多価不飽和脂肪酸の特異的作用ドメインの解明および関連分子の探索

• Project/Area Number: 20K15479
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 38050:Food sciences-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 升田 紫 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (50768554)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 動脈硬化性疾患 / 脂質代謝異常 / 転写因子SREBP / 多価不飽和脂肪酸 / 「健康寿命」延長 / 魚油

Outline of Research at the Start

脂質代謝で重要な転写因子SREBP（sterol regulatory element-binding protein）には、よく似たSREBP-1とSREBP-2が存在する。SCAP(SREBP cleavage-activating protein)を介した共通の調節機構が知られる一方、前者は脂肪酸代謝、後者はコレステロール代謝と役割が異なる。SREBP-1独自の調節機構解明が本研究の核心であり、SREBP-1とSREBP-2の差異が解明出来れば、SREBPをターゲットとする分子標的薬の開発にも道が開かれる。脂質代謝は悪性腫瘍や免疫疾患等にも関与するため動脈硬化性疾患以外の治療にも繋がる。

Outline of Annual Research Achievements

多価不飽和脂肪酸（PUFA）は肝臓での中性脂肪合成を抑制する脂質異常症治療薬であり、機序の全容は未解明である。PUFAは脂質代謝で重要な転写因子SREBP（sterol regulatory element-binding protein）の転写活性に影響を及ぼすが、SREBPに対する機序も未解明である。SREBPには、よく似たSREBP-1とSREBP-2が存在する。SCAP(SREBP cleavage-activating protein)を介した共通の調節機構が知られる一方、前者は脂肪酸代謝、後者はコレステロール代謝と役割が異なる。我々は先行研究で、生きたマウス肝臓でのSREBP切断活性をin vivo imaging system(IVIS)で評価するアッセイ系を構築し、PUFAがSREBP-1切断活性を特異的に抑制する事を解明した。本研究は、脂質代謝が関与する様々な病態の解明・治療薬の開発に繋げることを目的とし、SREBP-1上のPUFA特異的作用ドメインを同定し、関連する未知の相互作用分子を探索する。SREBP-1独自の調節機構解明が本研究の核心であり、SREBP-1とSREBP-2の差異が解明出来れば、SREBPをターゲットとする分子標的薬の開発にも道が開かれ、動脈硬化性疾患を超えた他疾患の治療にも繋がる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請者は、1. 肝臓におけるSREBP-1特異的なPUFA作用ドメインの絞り込みと同定、2. SREBP-1上のPUFA作用ドメインで相互作用する分子の探索を立案した。前年
度に引き続き、今年度もSREBP配列を自作改変した複数のコンストラクトを用いて性質を評価している。生体（実験動物）を用いた系にも着手し、継続の必要性があると判断するに足る結果を得たため、概ね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

SREBP-1には存在し、SREBP-2には存在しないドメインを同定し、SREBP-1特異的な結合蛋白の網羅的探索を行い、機能解析に持ち込む予定である。

Research Products

• [Journal Article] New balance capability index as a screening tool for mild cognitive impairment (2023)
  • Author(s): Suzuki Yasuhiro、Tsubaki Takumi、Nakaya Kensuke、Kondo Genta、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Murayama Yuki、Shikama Akito、Masuda Yukari、Suzuki Hiroaki、Kawakami Yasushi、Shimano Hitoshi、Arai Tetsuaki、Hada Yasushi、Yahagi Naoya
  • Journal Title: BMC Geriatrics Volume: 23 Issue: 1 Pages: 74-74
  • DOI: 10.1186/s12877-023-03777-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Pentraxin 4の過剰発現によるHepa1-6マウス肝癌細胞のエネルギー代謝の変化 (2022)
  • Author(s): 呼延 宜人, 升田 紫, 武内 謙憲, 矢作 直也, 古川 清, 泉田 欣彦
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] FoxO-KLF15経路を介したインスリンによる三大栄養素制御メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 武内 謙憲, 矢作 直也, 會田 雄一, MehrazadSaber Zahra, 何 敏煕, Karkoutly Samia, 陶 都罕, 方波見 京香, Chen Ye, 村山 友樹, 志鎌 明人, 升田 紫, 泉田 欣彦, 川上 康, 島野 仁
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会
• [Presentation] オンライン主体の総合的な教育・体験型プログラムによる、2型糖尿病コントロール改善への寄与及び行動変容促進効果の検証 (2022)
  • Author(s): 山崎 大地, 古奥 奈保子, 武田 尊徳, 升田 紫, 鈴木 浩明, 岩崎 仁, 関谷 元博, 大崎 芳典, 菅野 洋子, 志鎌 明人, 村山 友樹, 栢森 藍佳, 菅井 若葉, 加藤 正明, 木村 正, 小間井 俊輔, 徳渕 慎一郎, 矢作 直也, 島野 仁
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 脂質合成転写因子SREBP-1が多価不飽和脂肪酸を感受する機構の解明 (2022)
  • Author(s): 升田 紫, 矢作 直也, 武内 謙憲, 和田 亘弘, 呼延 宜人, Mehrazad Saber Zahra, 沢田 義一, 村山 友樹, 會田 雄一, 西 真貴子[辰巳], 泉田 欣彦, 位高 啓史, 片岡 一則, 島野 仁, 門脇 孝, 山内 敏正
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] KLF15経路を介したインスリンによる三大栄養素制御メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, Mehrazad Saber Zahra, Karkoutly Samia, 陶都罕, 方波見京香,葉探,平井花音, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 川上康, 島野仁
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] causal SNV探索を通じたApoAI遺伝子の新たな発現調節機構の解明 (2022)
  • Author(s): 會田雄一, 矢作直也, 武内謙憲, 方波見京香, 平井花音, 葉探, 陶都罕, Samia Karkoutly, Mehrazad Saber Zahra, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 松坂賢, 川上康, 島野仁
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] High protein diet-induced metabolic changes are transcriptionally regulated via KLF15-dependent and independent pathways. (2022)
  • Author(s): Mehrazad-Saber Z, Takeuchi Y, Aita Y, Masuda Y, Hirai K, Katabami K, Ye C, Tao D, Karkoutly S, Murayama Y, Shikama A, Izumida Y, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H, Yahagi N
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] TFEL SNP scanによるTCF7L2遺伝子内のSNP関連エンハンサーの同定 (2022)
  • Author(s): 方波見京香, 朴賢英, 武内謙憲, 會田雄一, 平井花音, 葉探, 陶都罕, Samia Karkoutly, Mehrazad Saber Zahra, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 松坂賢, 川上康, 島野仁, 矢作直也
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 摂食後シグナルによるマクロファージのIL-10産生を介した肝糖新生調節メカニズム (2021)
  • Author(s): 戸田 郷太郎, 添田 光太郎, 荒川 直子, 小林 直樹, 升田 紫, 諏訪内 浩紹, 正本 庸介, 泉田 欣彦, 黒川 峰夫, 戸邊 一之, 門脇 孝, 植木 浩二郎, 山内 敏正
  • Organizer: 日本内分泌学会
• [Presentation] 栄養素(ブドウ糖,アミノ酸,脂質)の代謝と肝疾患と糖尿病 生体イメージングを用いたニュートリゲノミクスへのアプローチ (2021)
  • Author(s): 武内 謙憲, 矢作 直也, 會田 雄一, 村山 友樹, Zahra Mehrazad Saber, 何 敏煕, Karkoutly Samia, 陶 都罕, 方波見 京香, 志鎌 明人, 升田 紫, 泉田 欣彦, 川上 康, 島野 仁
  • Organizer: 日本糖尿病学会総会
• [Presentation] 食後のインスリン・LPSシグナルによるマクロファージのIL-10発現を介した糖新生抑制メカニズム (2021)
  • Author(s): 戸田 郷太郎, 添田 光太郎, 荒川 直子, 升田 紫, 小林 直樹, 生島 芳子, 粟澤 元晴, 正本 庸介, 諏訪内 浩紹, 泉田 欣彦, 黒川 峰夫, 戸邉 一之, 門脇 孝, 植木 浩二郎, 山内 敏正
  • Organizer: 日本糖尿病学会総会
• [Presentation] 糖鎖センサーによる糖質・脂質エネルギー協調制御の解明 (2021)
  • Author(s): 泉田 欣彦, 呼延 宜人, 和田 亘弘, 升田 紫, 武内 謙憲, 畠山 裕康, Zahra Saber, 會田 雄一, 大村 卓士, 加藤 寛崇, 山崎 悠理子, 大竹 啓之, 石川 まゆみ, 足立 淳一郎, 森田 智子, 皆川 真哉, 矢澤 麻佐子, 秋山 義隆, 矢作 直也, 古川 清, 高橋 倫子, 島野 仁, 山内 敏正, 門脇 孝
  • Organizer: 日本糖尿病学会総会
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2021)
  • Author(s): 升田 紫, 矢作 直也, 武内 謙憲, 和田 亘弘, 呼延 宜人, Zahra Mehrazad Saber, 沢田 義一, 村山 友樹, 會田 雄一, 西 真貴子[辰巳], 泉田 欣彦, 位高 啓史, 片岡 一則, 島野 仁, 門脇 孝, 山内 敏正
  • Organizer: 日本糖尿病学会総会
• [Presentation] 免疫細胞による摂食後の糖新生抑制メカニズム (2021)
  • Author(s): 戸田 郷太郎, 添田 光太郎, 荒川 直子, 升田 紫, 生島 芳子, 小林 直樹, 正本 庸介, 諏訪内 浩紹, 粟澤 元晴, 泉田 欣彦, 黒川 峰夫, 戸邉 一之, 門脇 孝, 植木 浩二郎, 山内 敏正
  • Organizer: 日本体質医学会
• [Presentation] Identification of PUFA-Responsive Domain on SREBP-1 as SCAP-Independent C-Terminal Region. (2021)
  • Author(s): Yukari Masuda, Naoya Yahagi , Yoshinori Takeuchi , Yuichi Aita , Yuki Murayama, Nobuhiro Wada, Yiren Huyan, Zahra Mehrazad Saber, Yoshikazu Sawada, Akito Shikama, Yoshihiko Izumida, Hitoshi Shimano, Toshimasa Yamauchi
  • Organizer: American Heart Association (AHA)
  • Int'l Joint Research
• [Book] 臨床と微生物 COVID-19と代謝系疾患 (2022)
  • Author(s): 升田 紫, 矢作 直也
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 近代出版
  • ISBN: 9784874022856
• [Book] 内分泌疾患・糖尿病・代謝疾患-診療のエッセンス (2021)
  • Author(s): 升田 紫, 矢作 直也
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 日本医師会