| Project/Area Number |
20K15654
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 血管肉腫 / エピジェネティクス / ヒストン脱メチル化 / イヌ / マウス / KDM2B / ヒストンメチル化 / ヒストンユビキチン化 / マウスモデル / 治療 |
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| Outline of Research at the Start |
血管肉腫はイヌに好発する血管内皮細胞由来の悪性腫瘍である。申請者はこれまでに，ヒストン脱メチル化酵素KDM2Bが血管肉腫細胞の増殖・生存に必須であることを明らかにした。本研究では(1)KDM2Bが制御するメカニズムの詳細を明らかにすること，(2)KDM2Bの過剰発現によりマウス血管内皮細胞をがん化させ，マウス血管肉腫モデルを作製することを目的とする。本研究により，血管肉腫におけるエピジェネティクスの役割を初めて明らかにすることができる。また，免疫能を有したマウス血管肉腫モデルは完全な微小環境での血管肉腫の病態メカニズムを解析することを可能とし，新規治療法開発への基盤となる。
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| Outline of Final Research Achievements |
We found that KDM2B, a histone demethylase, activated DNA repair system, which allowed tumor cells to avoid apoptosis. We also revealed that this was achieved through histone ubiquitination. Furthermore, KDM2B knockdown and histone demethylase inhibitor GSK-J4 treatment after tumor formation in canine hemangiosarcoma cell line xenograft mouse models decreased and slowed tumor growth, respectively. We also revealed that murine angiosarcoma cell line ISOS-1 derived tumor in BALB/c mice showed similar characteristics to clinical canine hemangiosarcoma cases. ISOS-1 also highly expressed KDM2B that worked in the same mechanism as in canine hemangiosarcoma cell lines.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究により KDM2B が血管肉腫の治療標的となり得ることを示し，ヒストン脱メチル化阻害剤である GSK-J4 がマウスモデルにおいて副作用なく移植細胞由来の血管肉腫の増殖を抑制できることを明らかにした。しかしながら KDM2B特異的な阻害剤が存在しないこと，そして GSK-J4 は腫瘍を退縮させらなかったことから，臨床応用へはさらなる検討が必要である。本研究ではこのほかにマウス血管肉腫細胞 ISOS-1 がイヌ血管肉腫のモデルとなり得る可能性を示し，正常免疫能を有するマウスモデルにおける血管肉腫研究が可能であることを明らかにした。
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