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皮質アクチン網と細胞膜間で働く分泌顆粒開口放出の分子機構

Research Project

Project/Area Number 20K15742
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

王 昊  群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (70775874)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2021-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Keywordsインスリン / Rab27 / ミオシン / 細胞膜 / 調節性分泌 / 分泌顆粒 / 皮質アクチン
Outline of Research at the Start

多細胞生物においては、外界の刺激に応じてホルモンなどの生理活性物質を細胞外に放出して、細胞間の機能調節を行う仕組みがある。分泌細胞は、あらかじめ分泌顆粒という細胞内の袋に生理活性物質を貯蔵しているが、外界刺激に素早く反応するためには、分泌顆粒を細胞の境界となる細胞膜近くに待機させる必要がある。本研究では、この仕組みを解明することによって、インスリン分泌がうまくいかずに起こる糖尿病などの病態の解明を行う。

Outline of Annual Research Achievements

申請者らは、調節性分泌経路で働く単量体GTPase Rab27のエフェクターmelanophilinが、膵β細胞周辺部のインスリン顆粒膜に局在し、malanophilin遺伝子機能欠失変異を有するleadenマウスが、インスリン分泌低下による耐糖能異常を示すことを見出した。単離した膵β細胞にEGFPで蛍光標識したインスリンを発現させ、細胞膜直下の顆粒動態を全反射顕微鏡で観測したところ、leadenマウス細胞においては、あらかじめ細胞膜にドッキングしていた顆粒からの開口放出数は野生型細胞と変わらなかったが、細胞内部から細胞膜直下に現れ、細胞膜への安定的ドッキングを介さずにそのまま膜融合するタイプの開口委放出数が特異的に減少していた。この所見は、melanophilinをノックダウンしたヒト膵β細胞においても認められた。次に申請者は、melanophilinが、これまで知られているRab27a, myosin-Vaのほかに、細胞膜上の膜融合装置syntaxin-4に結合することを見出した。これら分子と結合できない変異型は、野生型melanophilinと異なり、leadenβ細胞におけるインスリン分泌障害を回復させることができなかった。Melanophilinは、他のSNARE蛋白質と結合し、膜融合を引き起こすことができる、開放構造をとるsyntaxin-4とCa2+依存性に結合し、このことが安定的な細胞膜ドッキングを介さずに迅速な開口放出を引き起こす分子機序であることが示唆された。以上は、本年度、米国糖尿病学会が発行するDiabetes誌に掲載された。

Report

(1 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2020 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Melanophilin accelerates insulin granule fusion without predocking to the plasma membrane.2020

    • Author(s)
      Wang H, Mizuno K, Takahashi N, Kobayashi E, Shirakawa J, Terauchi Y, Kasai H, Okunishi K, Izumi T.
    • Journal Title

      Diabetes

      Volume: 69 Issue: 12 Pages: 2655-2666

    • DOI

      10.2337/db20-0069

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Exophilin-5 regulates allergic airway inflammation by controlling IL-33-mediated Th2 responses2020

    • Author(s)
      Katsuhide Okunishi, Hao Wang, Maho Suzukawa, Ray Ishizaki, Eri Kobayashi, Miho Kihara, Takaya Abe, Jun-ichi Miyazaki, Masafumi Horie, Akira Saito, Hirohisa Saito, Susumu Nakae, Tetsuro Izumi
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: - Issue: 7 Pages: 3919-3935

    • DOI

      10.1172/jci127839

    • NAID

      40022605127

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Rab27エフェクター蛋白質メラノフィリンは、細胞膜にドッキングしていないインスリン顆粒からの開口放出を促進させる2020

    • Author(s)
      王 昊、水野 広一、奥西 勝秀、泉 哲郎
    • Organizer
      第63回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Exophilin-5 regulates IL-33-mediated Th2 responses2020

    • Author(s)
      Katsuhide Okunishi, Hao Wang, Maho Suzukawa, Ray Ishizaki, Susumu Nakae, and Tetsuro Izumi
    • Organizer
      The 15th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Science
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ALK-7: a validated target for the treatment of obesity2020

    • Author(s)
      Yun Bu, Min Zhao, Maureen Fredericks, Marishka Cannell, Yossi Dagon, Connor Emdin, Katsuhide Okunishi, Hao Wang, Dianne Sako, Roselyne Castonguay, Rajasekhar N.V.S. Suragani, Sekar Kathiresan, Asya Grinberg, John Knopf, R. Scott Pearsall, Ravindra Kumar, and Tetsuro Izumi
    • Organizer
      ADA’s 80th Scientific Sessions
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 糖尿病・肥満症の基礎医学研究 群馬大学生体調節研究所 遺伝生化学分野 泉研究室

    • URL

      http://molend.showa.gunma-u.ac.jp/

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Remarks] 群馬大学生体調節研究所

    • URL

      https://www.imcr.gunma-u.ac.jp/

    • Related Report
      2020 Annual Research Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2021-12-27  

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