Mechanisms of the elimination of senescent cells through cell competition

• Project/Area Number: 20K15785
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 44010:Cell biology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Tanimura Nobuyuki 京都大学, 医学研究科, 助教 (00844557)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 細胞競合 / 細胞老化 / 上皮細胞

Outline of Research at the Start

これまで、初期段階のがん細胞が、周囲の正常な上皮細胞によって、細胞競合という現象を介して上皮細胞層から排除されることが示されてきた。一方、生体内では、がん細胞以外にもストレスなどの影響により機能が低下した細胞が出現し、蓄積すると考えられる。したがって、機能低下細胞が上皮組織から排除される可能性が予想されるが、未解明の点が多い。そこで、本研究では、老化細胞が細胞競合によって上皮細胞層から排除されるかを検証する。さらに、老化細胞の排除に関わるメカニズムを解明し、排除を促進する新規薬剤の開発を目指す。本研究により、臓器の正常な機能を保持することにより健康寿命を延ばすための治療方法の開発が期待される。

Outline of Final Research Achievements

Whether the behavior of senescent cells that arise in epithelial tissues is affected by neighboring normal cells is incompletely understood. We demonstrated that senescent cells induced by p21 overexpression were extruded from the epithelial cell layer. We performed the drug screening to identify the mechanisms underlying the elimination of senescent cells. This screening identified several drugs which promote the removal of senescent cells. We also showed that PI3K pathway or protein glycosylation might promote the deletion of these cells, and that ROS (reactive oxygen species) levels elevated in the p21-overexpressing cells might be involved in the elimination of senescent cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

老化細胞などの機能低下細胞が上皮組織中に蓄積することにより、組織の恒常性が破綻し、臓器の機能低下が引き起こされる可能性が考えられる。さらに、蓄積した老化細胞に新たな変異が加わることにより、細胞ががん化することも考えられる。本研究により、老化細胞を上皮組織から排除する分子機構の一端が解明されたが、それを標的とすることにより、正常上皮細胞層からの老化細胞の排除を促進する新規治療法の発見に繋がることが期待される。したがって、臓器の正常な機能維持を促進する新規治療法の開発が期待され、この治療方法は健康寿命の延伸に貢献すると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Calcium sparks enhance the tissue fluidity within epithelial layers and promote apical extrusion of transformed cells (2022)
  • Author(s): Kuromiya K, Aoki K, Ishibashi K, Yotabun M, Sekai M, Tanimura N, Iijima S, Ishikawa S, Kamasaki T, Akieda Y, Ishitani T, Hayashi T, Toda S, Yokoyama K, Lee CG, Usami I, Inoue H, Takigawa I, Gauquelin E, Sugimura K, Hino N, Fujita Y
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 40 Issue: 2 Pages: 111078-111078
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111078
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Basal extrusion of single‐oncogenic mutant cells induces dome‐like structures with altered microenvironments (2022)
  • Author(s): Shirai Takanobu、Sekai Miho、Kozawa Kei、Sato Nanami、Tanimura Nobuyuki、Kon Shunsuke、Matsumoto Tomohiro、Murakami Takeru、Ito Shoko、Tilston‐Lunel Andrew、Varelas Xaralabos、Fujita Yasuyuki
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 11 Pages: 3710-3721
  • DOI: 10.1111/cas.15483
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Extracellular ATP facilitates cell extrusion from epithelial layers mediated by cell competition or apoptosis (2022)
  • Author(s): Mori Yusuke、Shiratsuchi Naoka、Sato Nanami、Chaya Azusa、Tanimura Nobuyuki、Ishikawa Susumu、Kato Mugihiko、Kameda Ikumi、Kon Shunsuke、Haraoka Yukinari、Ishitani Tohru、Fujita Yasuyuki
  • Journal Title: Current Biology Volume: 32 Issue: 10 Pages: 2144-2159.e5
  • DOI: 10.1016/j.cub.2022.03.057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FBP17-mediated finger-like membrane protrusions in cell competition between normal and RasV12-transformed cells (2021)
  • Author(s): Kamasaki Tomoko、Miyazaki Yumi、Ishikawa Susumu、Hoshiba Kazuya、Kuromiya Keisuke、Tanimura Nobuyuki、Mori Yusuke、Tsutsumi Motosuke、Nemoto Tomomi、Uehara Ryota、Suetsugu Shiro、Itoh Toshiki、Fujita Yasuyuki
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 9 Pages: 102994-102994
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102994
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The CD44/COL17A1 Pathway Promotes the Formation of Multilayered, Transformed Epithelia. (2021)
  • Author(s): Kozawa K, Sekai M, Ohba K, Ito S, Sako H, Maruyama T, Kakeno M, Shirai T, Kuromiya K, Kamasaki T, Kohashi K, Tanaka S, Ishikawa S, Sato N, Asano S, Suzuki H, Tanimura N, Mukai Y, Gotoh N, Tanino M, Tanaka S, Natsuga K, Soga T, Nakamura T, Yabuta Y, Saitou M, Ito T, Matsuura K, (7 members), and Fujita Y
  • Journal Title: Current Biology Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovering How Heme Controls Genome Function Through Heme-omics (2020)
  • Author(s): Liao Ruiqi、Zheng Ye、Liu Xin、Zhang Yuannyu、Seim Gretchen、Tanimura Nobuyuki、Wilson Gary M.、Hematti Peiman、Coon Joshua J.、Fan Jing、Xu Jian、Keles Sunduz、Bresnick Emery H.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 31 Issue: 13 Pages: 107832-107832
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107832
  • Peer Reviewed / Open Access