ジストニアモデル動物を用いた不随意運動の神経回路基盤の解明と治療法の確立
Project/Area Number |
20K15912
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 46020:Anatomy and histopathology of nervous system-related
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Research Institution | Niigata University |
Principal Investigator |
吉岡 望 新潟大学, 医歯学系, 助教 (20708375)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | 感覚運動回路 / 脊髄神経回路 / 固有感覚 / ジストニン / 末梢神経障害 / ミオパチー / 不随意運動 / 感覚ニューロン / ウイルスベクター / マウス遺伝学 / 歩行障害 / Dystonin / 脳幹 / 神経回路 / 遺伝性ニューロパチー |
Outline of Research at the Start |
ジストニアは、主導筋と拮抗筋の同時収縮による捻転性の運動異常を呈する不随意運動疾患である。現在までにジストニア発症に関わる神経回路メカニズムは十分に解明されていない。これまでにジストニアと感覚神経細胞死を呈するdystonia musculorum(dt)マウスをモデル動物として、その原因遺伝子であり、ヒトの遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーの原因遺伝子でもあるDystoninの発現を神経回路選択的に制御するシステムを確立している。本研究では、このシステムを用いてdtマウスにおけるジストニア発症に寄与する神経回路異常の解明、及び、その治療法の確立を目的とする。
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Outline of Annual Research Achievements |
ジストニアを含む不随意運動疾患は、神経回路の異常によって生じるが、運動異常の原因となる神経回路機構には不明な点が多い。本研究では、ジストニア様の運動異常を示すDystonin(Dst)変異マウスを動物モデルとして、不随意運動の原因となる神経回路を探索した。これまでに、条件付きDst遺伝子トラップマウスに対して、幾つかのCreマウスとの交配、及び、ウイルスベクターによるCre発現によって、神経回路選択的にDst発現をON/OFFできるシステムを確立してきた。現在、Dst変異マウスの不随意運動を含む疾患表現型に関わる神経回路病態を明らかにするために、感覚神経や自律神経を含む末梢神経系における異常について分子レベルと神経回路レベルでの解析を進めている。さらに筋組織に発現するDst-bアイソフォームの遺伝子変異マウスにおける筋病態を解析した。Dst-b変異マウスは、神経変性や不随意運動を発症しないが、タンパク質凝集体の形成を伴う遅発性のミオパチーと心筋症を発症することを明らかにした。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本計画によって、末梢神経系と筋組織に発現するDstアイソフォームの役割を区別して解析することが出来た。これにより不随意運動を含むDst変異マウスの疾患表現型に関する細胞・神経回路メカニズムを具体的に示しつつある。
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Strategy for Future Research Activity |
これまでに特定の神経回路の障害がDst変異マウスにおける運動異常に繋がることを示した。今後、CreマウスとCre発現ウイルスベクターを用いて神経回路選択的にDst発現を制御したマウスに対して形態学、生理学、生化学などの多面的な解析を実施して、Dst変異マウスの疾患表現型に関わる病態機序を明らかにしていく。
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Report
(3 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Astrocytic dysfunction induced by ABCA1 deficiency causes optic neuropathy2022
Author(s)
Shinozaki Youichi、Leung Alex、Namekata Kazuhiko、Saitoh Sei、Nguyen Huy Bang、Takeda Akiko、Danjo Yosuke、Morizawa Yosuke M.、Shigetomi Eiji、Sano Fumikazu、Yoshioka Nozomu、Takebayashi Hirohide、Ohno Nobuhiko、Segawa Takahiro、Miyake Kunio、Kashiwagi Kenji、Harada Takayuki、Ohnuma Shin-ichi、Koizumi Schuichi
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Journal Title
Science Advances
Volume: 8
Issue: 44
Pages: 1081-1081
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Perturbation of monoamine metabolism and enhanced fear responses in mice defective in the regeneration of tetrahydrobiopterin2022
Author(s)
K Miyajima, Y Sudo, S Sanechika, Y Hara, M Horiguchi, F Xu, M Suzuki, S Hara, K Tanda, K Inoue, M Takada, N Yoshioka, H Takebayashi, M Mori-Kojima, M Sugimoto, C Sumi-Ichinose, K Kondo, K Takao, T Miyakawa, H Ichinose
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Journal Title
J Neurochemistry
Volume: 161(2)
Issue: 2
Pages: 129-145
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CD44 expression in the bile duct epithelium is related to hepatic fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis rats induced by a choline-deficient, methionine-lowered, L-amino acid diet2022
Author(s)
Miyajima K, Sudo Y, Sanechika S, Hara Y, Horiguchi M, Xu F, Suzuki M, Hara S, Tanda K, Inoue KI, Takada M, Yoshioka N, Takebayashi H, Mori-Kojima M, Sugimoto M, Sumi-Ichinose C, Kondo K, Takao K, Miyakawa T, Ichinose H.
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Journal Title
Journal of Toxicologic Pathology
Volume: 35
Issue: 2
Pages: 149-157
DOI
NAID
ISSN
0914-9198, 1881-915X
Related Report
Peer Reviewed
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[Presentation] Distinct dystonin gene mutations differently affect epidermal Dst-e isoform and hemidesmosomes.2021
Author(s)
Yoshioka N, Kabata Y, Kuriyama M, Bizen N, Zhou L, Tran DM, Yano M, Yoshiki A, Ushiki T, Sproule TJ, Abe R, Takebayashi H.
Organizer
第126回日本解剖学会総会・全国学術集会
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[Presentation] Diverse dystonin gene mutations cause distinct patterns of Dst isoform deficiency and phenotypic heterogeneity2020
Author(s)
Yoshioka N, Kabata Y, Kuriyama M, Bizen N, Zhou L, Tran DM, Yano M, Yoshiki A, Ushiki T, Sproule TJ, Abe R, Takebayashi H.
Organizer
Forum of European Neuroscience Virtual Forum
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