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ジストニアモデル動物を用いた不随意運動の神経回路基盤の解明と治療法の確立

Research Project

Project/Area Number 20K15912
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 46020:Anatomy and histopathology of nervous system-related
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

吉岡 望  新潟大学, 医歯学系, 助教 (20708375)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsジストニン / 遺伝子トラップ法 / 感覚運動回路 / 小脳回路 / アデノ随伴ウイルス / ジストニア / 運動障害 / 遺伝性ニューロパチー / 脊髄神経回路 / 固有感覚 / 末梢神経障害 / ミオパチー / 不随意運動 / 感覚ニューロン / ウイルスベクター / マウス遺伝学 / 歩行障害 / Dystonin / 脳幹 / 神経回路
Outline of Research at the Start

ジストニアは、主導筋と拮抗筋の同時収縮による捻転性の運動異常を呈する不随意運動疾患である。現在までにジストニア発症に関わる神経回路メカニズムは十分に解明されていない。これまでにジストニアと感覚神経細胞死を呈するdystonia musculorum(dt)マウスをモデル動物として、その原因遺伝子であり、ヒトの遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーの原因遺伝子でもあるDystoninの発現を神経回路選択的に制御するシステムを確立している。本研究では、このシステムを用いてdtマウスにおけるジストニア発症に寄与する神経回路異常の解明、及び、その治療法の確立を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

ジストニアは、主導筋と拮抗筋の同時収縮による捻転性の運動異常を呈する不随意運動疾患であるが、原因となる神経回路は解明されていない。これまでにジストニア様の運動異常を示すdystonia musculorum(dt)マウスをモデル動物として、その原因遺伝子であるDystonin(Dst)の発現をCre組み換え酵素の作用によって抑制または回復できる条件付き遺伝子トラップ法システムを用いることで、dtマウスにおけるジストニア症状の原因となる神経回路を検証した。感覚神経系に選択的なCreマウスおよびウイルスベクター感染法によって感覚神経選択的にDst発現をON/OFFすることで、運動異常を発症または治療できるこを見出した。感覚神経回路の変化について形態と機能の両面から検証した結果、感覚運動回路の異常が運動障害と関連することを示した。以上の結果から、dtマウスの運動異常に関わる神経回路の一つが感覚運動回路であることを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画よりも時間はかかったが、dystonia musculorumマウスの運動・姿勢異常の原因となる神経回路の一つが感覚運動回路であることを示した。現在、原著論文を投稿中であり、来年度中の論文発表を目指している。

Strategy for Future Research Activity

これまでに、dystonia musculorumマウスの運動・姿勢異常の原因となる神経回路の一つを同定した。現在、研究成果をまとめた論文を国際学術誌に投稿中であり、最終年度中に論文を発表する。

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (21 results)

All 2024 2023 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 6 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Roles of Dystonin isoforms in the maintenance of neural, muscle, and cutaneous tissues.2024

    • Author(s)
      Yoshioka N
    • Journal Title

      Anat Sci Int

      Volume: 99 Issue: 1 Pages: 7-16

    • DOI

      10.1007/s12565-023-00739-1

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lethal Adulthood Myelin Breakdown by Oligodendrocyte-specific Ddx54 Knockout2023

    • Author(s)
      Oizumi H, Miyamoto Y, Seiwa C, Yamamoto M, Yoshioka N, Iizuka S, Torii T, Ohbuchi K, Mizoguchi K, Yamauchi J, Asou H
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 26 Issue: 10 Pages: 107448-107448

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.107448

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Attenuated cerebellar phenotypes in Inpp4a truncation mutants with preserved phosphatase activity.2023

    • Author(s)
      Tran DM, Yoshioka N, Bizen N, Mori-Ochiai Y, Yano M, Yanai S, Hasegawa J, Miyashita S, Hoshino M, Sasaki J, Sasaki T, Takebayashi H
    • Journal Title

      Dis Model Mech

      Volume: 16 Issue: 7 Pages: 192-206

    • DOI

      10.1242/dmm.050169

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Astrocytic dysfunction induced by ABCA1 deficiency causes optic neuropathy2022

    • Author(s)
      Shinozaki Youichi、Leung Alex、Namekata Kazuhiko、Saitoh Sei、Nguyen Huy Bang、Takeda Akiko、Danjo Yosuke、Morizawa Yosuke M.、Shigetomi Eiji、Sano Fumikazu、Yoshioka Nozomu、Takebayashi Hirohide、Ohno Nobuhiko、Segawa Takahiro、Miyake Kunio、Kashiwagi Kenji、Harada Takayuki、Ohnuma Shin-ichi、Koizumi Schuichi
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 8 Issue: 44 Pages: 1081-1081

    • DOI

      10.1126/sciadv.abq1081

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Isoform-specific mutation in Dystonin-b gene causes late-onset protein aggregate myopathy and cardiomyopathy2022

    • Author(s)
      Yoshioka Nozomu、Kurose Masayuki、Yano Masato、Tran Dang Minh、Okuda Shujiro、Mori-Ochiai Yukiko、Horie Masao、Nagai Toshihiro、Nishino Ichizo、Shibata Shinsuke、Takebayashi Hirohide
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 11 Pages: 78419-78419

    • DOI

      10.7554/elife.78419

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Perturbation of monoamine metabolism and enhanced fear responses in mice defective in the regeneration of tetrahydrobiopterin2022

    • Author(s)
      K Miyajima, Y Sudo, S Sanechika, Y Hara, M Horiguchi, F Xu, M Suzuki, S Hara, K Tanda, K Inoue, M Takada, N Yoshioka, H Takebayashi, M Mori-Kojima, M Sugimoto, C Sumi-Ichinose, K Kondo, K Takao, T Miyakawa, H Ichinose
    • Journal Title

      J Neurochemistry

      Volume: 161(2) Issue: 2 Pages: 129-145

    • DOI

      10.1111/jnc.15600

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CD44 expression in the bile duct epithelium is related to hepatic fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis rats induced by a choline-deficient, methionine-lowered, L-amino acid diet2022

    • Author(s)
      Miyajima K, Sudo Y, Sanechika S, Hara Y, Horiguchi M, Xu F, Suzuki M, Hara S, Tanda K, Inoue KI, Takada M, Yoshioka N, Takebayashi H, Mori-Kojima M, Sugimoto M, Sumi-Ichinose C, Kondo K, Takao K, Miyakawa T, Ichinose H.
    • Journal Title

      Journal of Toxicologic Pathology

      Volume: 35 Issue: 2 Pages: 149-157

    • DOI

      10.1293/tox.2021-0069

    • NAID

      130008125821

    • ISSN
      0914-9198, 1881-915X
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Isoform-specific mutation in Dystonin-b gene causes late-onset protein aggregate myopathy and cardiomyopathy2022

    • Author(s)
      Yoshioka Nozomu、Kurose Masayuki、Yano Masato、Tran Dang Minh、Okuda Shujiro、Mori-Ochiai Yukiko、Horie Masao、Nagai Toshihiro、Nishino Ichizo、Shibata Shinsuke、Takebayashi Hirohide
    • Journal Title

      bioRiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2022.03.17.484743

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Open Access
  • [Journal Article] Retrograde gene transfer into neural pathways mediated by adeno-associated virus (AAV)-AAV receptor interaction2020

    • Author(s)
      Sano H, Kobayashi K, Yoshioka N, Takebayashi H, Nambu A.
    • Journal Title

      J Neurosci Methods

      Volume: 345 Pages: 108887-108887

    • DOI

      10.1016/j.jneumeth.2020.108887

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーVI型モデル動物における心拍制御異常の解析.2024

    • Author(s)
      吉岡 望、黒瀬 雅之、大城 勇喜、竹林 浩秀:
    • Organizer
      第129回 日本解剖学会総会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 細胞骨格連結分子ジストニン欠失による神経・筋変性に関わる分子機序のマルチオミックス解析.2024

    • Author(s)
      吉岡 望、幡野 敦、備前 典久、矢野 真人、松本 雅記、竹林 浩秀
    • Organizer
      第63回 新潟生化学懇話会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] dystonia musculorumマウスが示す運動異常における感覚運動回路の役割.2024

    • Author(s)
      吉岡 望、黒瀬 雅之、佐野 裕美、知見 聡美、山村 健介、南部 篤、竹林 浩秀
    • Organizer
      第66回 日本神経化学会大会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Dystonin遺伝子による神経・筋・皮膚の多臓器恒常性維持機構の解明2023

    • Author(s)
      吉岡 望
    • Organizer
      第128回 日本解剖学会総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Dystonin-bアイソフォーム特異的な遺伝子変異マウスで発症する遅発性ミオパチーと心筋症の解析2023

    • Author(s)
      吉岡 望、黒瀬 雅之、矢野 真人、チャン ミン ダン、奥田 修二郎、森-落合 由紀子、堀江 正男、永井 俊弘、西野 一三、芝田 晋介、竹林 浩秀
    • Organizer
      第128回 日本解剖学会総会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Dystonin-bアイソフォーム特異的な遺伝子変異マウスは、遅発性ミオパチーと心筋症を発症する2022

    • Author(s)
      吉岡 望、黒瀬 雅之、矢野 真人、チャン ミン ダン、奥田 修二郎、森-落合 由紀子、堀江 正男、永井 俊弘、西野 一三、芝田 晋介、竹林 浩秀
    • Organizer
      第110回 日本解剖学会 関東支部学術集会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] dystonia musculorumマウスの運動異常における感覚運動回路の役割.2022

    • Author(s)
      吉岡 望、黒瀬 雅之、佐野 裕美、知見 聡美、山村 健介、南部 篤、竹林 浩秀
    • Organizer
      第45回 日本神経科学大会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] dystonia musculorumマウスの運動失調に関わる神経回路異常の解析2022

    • Author(s)
      吉岡 望、黒瀬 雅之、竹林 浩秀
    • Organizer
      日本解剖学会総会・全国学術集会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Distinct dystonin gene mutations differently affect epidermal Dst-e isoform and hemidesmosomes.2021

    • Author(s)
      Yoshioka N, Kabata Y, Kuriyama M, Bizen N, Zhou L, Tran DM, Yano M, Yoshiki A, Ushiki T, Sproule TJ, Abe R, Takebayashi H.
    • Organizer
      第126回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Diverse dystonin gene mutations cause distinct patterns of Dst isoform deficiency and phenotypic heterogeneity2020

    • Author(s)
      Yoshioka N, Kabata Y, Kuriyama M, Bizen N, Zhou L, Tran DM, Yano M, Yoshiki A, Ushiki T, Sproule TJ, Abe R, Takebayashi H.
    • Organizer
      Forum of European Neuroscience Virtual Forum
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 日本解剖学会「奨励賞」を受賞

    • URL

      https://www.niigata-u.ac.jp/news/2023/372652/

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Remarks] プレスリリース

    • URL

      https://www.niigata-u.ac.jp/news/2022/210280/

    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-12-25  

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