恐怖記憶形成過程における神経ガイダンス分子の複合効果機構の解明

• Project/Area Number: 20K15937
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 46030:Function of nervous system-related
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 實木 葵 (高橋葵) 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (80760074)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: セマフォリン / 軸索ガイダンス / シナプス可塑性 / 恐怖記憶学習

Outline of Research at the Start

嫌悪的な情動体験により恐怖記憶が形成されることで、事前に危険を予想し身を守ることを可能とするが、この機構の機能不全は、過剰な恐怖反応と関連した精神疾患に関与する可能性が考えられる。しかしながら、これらの分子メカニズムは明らかではなく、本研究により神経ガイダンス分子の複合的な効果の機能を明らかにすることで、恐怖記憶形成における実体の解明をする。

Outline of Annual Research Achievements

恐怖体験に関する記憶は危険を予知する上で必要な機構であるが、過剰な恐怖記憶の形成とその記憶の固定化は恐怖反応と関連した精神疾患の一因となる。通 常、適度な強さの恐怖記憶を形成するには恐怖学習に伴った記憶の形成と過剰な恐怖を抑制するための機構が必要であると考えられている。また恐怖学習は脳の 広範囲の領域を活性化することが知られている。しかしながら、未だ恐怖記憶形成と過剰な恐怖を制御する神経回路の分子機構は明らかではない。 通常、動物 が学習・記憶が形成する際に経験依存的にグルタミン酸受容体の一つであるAMPA型受容体がポストシナプスに移行し、シナプス応答を増加することに より回路 が強化されることが知られている。これまでに我々は分泌型神経ガイダンス分子セマフォリン3A (Sema3A) がシナプス可塑性の調節を担い記憶・学習の 形成に おいて重要であることを明らかにしてきた。 神経ガイダンス分子は、1分子だけの効果でなく複数のガイダンス分子の制御により標的領域に投射もしくはシナプ ス形成を誘導している。したがって、神経ガ イダンス分子の複合効果が破綻することが投射異常やシナプス形成の障害を誘導すると予想される。 そこで本研究 計画では、恐怖記憶形成時において可塑性を促進するSema3Aとシナプス刈り込みの作用があり、神経活動依存的にAMPA受容体を細胞内へ取り込むことが明らかに なっているSema3Fを標的に各脳領域の活性化領域または抑制領域を同定し、恐怖記憶形成と過剰な恐怖を制御する神経回路を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Clinical evidence that a dysregulated master neural network modulator may aid in diagnosing schizophrenia (2021)
  • Author(s): Nomoto Munetaka、Konopaske Glenn T.、Yamashita Naoya、Hirayasu Yoshio、Snyder Evan Y.、Goshima Yoshio et al.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 118 Issue: 31 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1073/pnas.2100032118
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Activity‐induced secretion of semaphorin 3A mediates learning (2021)
  • Author(s): Jitsuki‐Takahashi Aoi、Jitsuki Susumu、Yamashita Naoya、Kawamura Meiko、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Sano Akane、Nakamura Fumio、Goshima Yoshio、Takahashi Takuya
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Volume: 00 Issue: 10 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1111/ejn.15210
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phosphorylation of Collapsin Response Mediator Protein 1 (CRMP1) at Tyrosine 504 residue regulates Semaphorin 3A‐induced cortical dendritic growth (2021)
  • Author(s): Kawashima Takeshi、Jitsuki‐Takahashi Aoi、Takizawa Kohtaro、Jitsuki Susumu、Takahashi Takuya、Ohshima Toshio、Goshima Yoshio、Nakamura Fumio
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 157 Issue: 4 Pages: 1207-1221
  • DOI: 10.1111/jnc.15304
• [Presentation] Phosphorylation of CRMP1 by Semaphorin3A signaling regulates cortical dendrite development (2020)
  • Author(s): Aoi Jitsuki-Takahashi, Takeshi Kawashima, Susumu Jitsuki, Takuya Takahashi,Yoshio Goshima, Fumio Nakamura
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会