医薬品構造としてのカルボラン実践応用に向けた基盤的研究
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20K15961
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
皆瀬 麻子 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (30710397)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | カルボラン / ホウ素クラスター / 代謝安定性 / P糖たんぱく質 / 創薬化学 / エストロゲン受容体 / 肝ミクロソーム / P糖タンパク質 / 膜透過性 / アンドロゲン受容体 |
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| Outline of Research at the Start |
ホウ素クラスターであるカルボランを利用した医薬品開発は、創薬化学におけるケミカルスペースの拡大と新たな創薬方法の提案に繋がる。本研究では、発展途上のカルボラン創薬を成熟させ広く提唱するため、今まで全く未解明であったカルボラン化合物の活性メカニズム、薬物動態学的性質を解析し、その特徴を活かした斬新で実践的な生物活性化合物の創製することを目指す。さらに臨床応用を志向した、エストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体を標的とした、乳癌、前立腺癌に有効なカルボラン化合物を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではホウ素クラスターであるカルボランの医薬品構成要素としての可能性を探索すべく、カルボラン誘導体の医薬品化学に関する性質、特に薬物動態に関する特性を調査した。医薬品開発において活性化合物の薬物動態特性は、開発後期での薬効不足や副作用発現によるドロップアウトを回避するため、開発初期段階から解明すべき要目である。
CYP含有肝ミクロソーム画分を用いたin vitro代謝安定性評価では、カルボラン誘導体は類似構造を持つ非カルボラン含有医薬活性化合物と比べて高い安定性を示すことを確認した。代謝安定性は医薬品開発代謝物の同定には至らなかったものの、今後、LC/MS/MS分析により代謝経路の解明、ならびに代謝物の毒性試験実施する。
薬剤排泄ポンプ(P-糖タンパク質:P-gp)対する作用については、P-gpを高発現する細胞株を用い、親和性および阻害能を評価した。評価に用いたカルボラン誘導体のP-gp親和性は低いことから基質として認識されにくく、また細胞膜透過性評価では、カルボラン構造の有無による透過性の違いは認められなかった。細胞内移行には問題無いものの、阻害能は対照化合物よりも高かったことより、薬剤間相互作用に注意を要する可能性があると考えられる。
カルボラン誘導体の作用メカニズム解明を目的として、標的タンパク質との相互作用解析を進めたが、明確な解析結果を得るまでには至らなかった。新たなカルボラン誘導体の合成研究では、既存の活性化合物構造にカルボランを導入を試み、現在生物活性評価用のサンプルを合成中である。
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Report
(4 results)
Research Products
(7 results)
