肝移植後の免疫寛容における鍵分子の特定と機能解明に関する研究
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20K16046
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
山本 奈々絵 九州大学, 大学病院, 薬剤師 (70770626)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 個別化医療 / 免疫寛容 / 肝移植 / 薬物動態 / 薬物感受性 / 免疫抑制薬 |
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| Outline of Research at the Start |
より質の高い生体肝移植術後免疫抑制療法を目指す中で、C型肝炎ウイルスによる肝臓疾患を原疾患とする肝移植患者を対象に拒絶反応発現の個人差に関わる候補因子として新たに見出された分子（Immunomodulatory factors of hepatitis C reactivation and rejection : IFR）に注目した。本研究では、このIFRの移植肝における発現量や種類の差異が肝移植後の拒絶反応に何らかの影響を及ぼしていることに着目し、肝移植後拒絶反応予測のバイオマーカーとして、さらにはIFR自身の新しい免疫抑制薬開発のための標的分子としての可能性を明らかにすることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体肝移植術後に免疫抑制薬として使用されるタクロリムスへの感受性には個人差が指摘されており、目標血中濃度の個別化を含めて薬力学的な個人差の克服が 求められている。本研究では、より質の高い術後免疫抑制療法の確立を目指す中で、C型肝炎ウイルスによる肝臓疾患を原疾患とする肝移植患者の網羅的な遺伝 子情報を基に拒絶反応発現の個人差に関わる候補因子として新たに見出された分子(Immunomodulatory factors of hepatitis C reactivation and rejection : IFR)に注目した。本研究では、このIFRの移植肝における種類や発現量の差異が、肝移植後の拒絶反応の個人差に深く関連することに着目し、肝移植後拒絶反応 予測のバイオマーカーとして、さらにはIFR自身の新しい免疫抑制薬開発のための標的分子としての可能性を明らかにすることを目的とし、下記の検討を行っ た。
1. IFRが細胞障害活性に及ぼす影響 肝移植における急性拒絶反応には細胞障害性T細胞(CTL)とNK細胞が中心的な役割を果たしている。NK様培養細胞株KHYG-1と白血病細胞株k562を利用した killing assay系を利用して、組み替えIFRを添加することにより、KHYG-1細胞の細胞障害活性が低下するかどうかを指標にIFRの細胞障害活性への影響を評価し た。IFR存在下ではKHYG-1細胞の細胞障害活性は低下し、k562細胞の細胞死が回避される傾向にあることを確認した。
2. 免疫細胞の分化にIFRが与える影響
ラットモデルを用いた検討ではTh1細胞、制御性T細胞(Treg細胞)に及ぼすIFRの影響はほとんどないことが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ヒトNK様細胞株KHYG-1細胞とヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562細胞を用いてkilling assay系を構築し、IFRの作用によってKHYG-1の細胞傷害活性が低下している ことを明らかにした。一方、IFNγの発現について検討した結果、IFRはKHYG-1 のIFNγ発現に影響していないことが明らかとなった。また、ラットモデルを用い て、IFRはNK細胞や細胞障害性T細胞の細胞障害活性を抑制するものの、それらの分化には直接関与していないことが示された。一方でKHYG-1の細胞障害活性が低下している原因として、アポトーシスの促進を想定し検討を行ったが、予想していたような結果が得られなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
IFRが免疫細胞の細胞障害活性を抑制する際のメカニズムの詳細を解析する。また、免疫関連分子の発現とIFRの関連についても解析を行う予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(7 results)
