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Developing the kinetic approach to treat the metabolic disorder from the bilateral side of proximal tubules

Research Project

Project/Area Number 20K16056
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

Noguchi Saki  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (10803661)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywordsトランスポーター / 近位尿細管 / メチルマロン酸 / 有機アニオン / 有機酸
Outline of Research at the Start

先天性有機酸代謝異常症の中で、メチルマロン酸(MMA)血症は、慢性腎不全を特徴とする。MMAは尿中排泄で消失し、MMAの尿細管での蓄積は腎毒性の原因となる。本研究は、近位尿細管におけるMMAの取り込み過程の阻害及び分泌過程の促進を標的とした、MMA血症における慢性腎不全の予防法提案を目標とする。まず、MMAの尿中排泄に寄与する分子機構を明らかにする。そして、阻害または賦活化することによってMMAの尿細管蓄積を抑制可能な分子を、薬物治療の標的として見出すことを到達点とする。

Outline of Final Research Achievements

Of organic anion transporters (OAT) evaluated in this study (OAT1, OAT3, and OAT4), OAT1-mediated transport of methylmalonic acid was indicated. Furthermore, the uptake of methylmalonic acid by rat kidney slice was inhibited by probenecid, an OAT inhibitor. Since OAT1 is responsible for the renal secretion of various drugs by basolateral uptake at the blood facing membrane, OAT1-mediated uptake of methylmalonic acid from the plasma may be involved in the renal toxicity and urinary secretion of methylmalonic acid in methylmalonic acidemia. With respect to methylmalonic acid transport on the luminal side of renal epithelia, sodium ion-dependent uptake of methylmalonic acid by rat renal brush border membrane vesicles was detected. However, overexpression of sodium-dependent dicarboxylate transporter 1 (NaDC1) and sodium-coupled monocarboxylate transporter 2 (SMCT2) had negligible effect on the cellular uptake of methylmalonic acid.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

トランスポーターによるメチルマロン酸の輸送について検討し、OAT1がメチルマロン酸を基質認識することを見出した。メチルマロン酸血症患者における腎障害は近位尿細管で観察されることから、OAT1がメチルマロン酸による腎障害発症に関与している可能性がある。トランスポーターによる有機酸の基質認識は、有機酸代謝異常症における新規薬物治療法を開発したり疾患時の薬物腎クリアランスの変動について予測したりする上で重要な知見となり得る。

Report

(3 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 5 results) Presentation (11 results)

  • [Journal Article] Role of Uptake Transporters OAT4, OATP2A1, and OATP1A2 in Human Placental Bio-disposition of Pravastatin2022

    • Author(s)
      Fokina Valentina M.、Patrikeeva Svetlana、Wang Xiao-ming、Noguchi Saki、Tomi Masatoshi、Konig Jorg、Ahmed Mahmoud S.、Nanovskaya Tatiana
    • Journal Title

      Journal of Pharmaceutical Sciences

      Volume: 111 Issue: 2 Pages: 505-516

    • DOI

      10.1016/j.xphs.2021.09.035

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Limited Impact of Murine Placental MDR1 on Fetal Exposure of Certain Drugs Explained by Bypass Transfer Between Adjacent Syncytiotrophoblast Layers2022

    • Author(s)
      Fujita Arimi、Noguchi Saki、Hamada Rika、Inoue Satoko、Shimada Tsutomu、Katakura Satomi、Maruyama Tetsuo、Sai Yoshimichi、Nishimura Tomohiro、Tomi Masatoshi
    • Journal Title

      Pharmaceutical Research

      Volume: - Issue: 7 Pages: 1645-1658

    • DOI

      10.1007/s11095-022-03165-6

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Transplacental pharmacokinetic model of digoxin based on ex vivo human placental perfusion study.2022

    • Author(s)
      Kurosawa K., Noguchi S., Nishimura T., Tomi M., Chiba K..
    • Journal Title

      Drug Metab Dispos.

      Volume: 50(3) Issue: 3 Pages: 287-298

    • DOI

      10.1124/dmd.121.000648

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Substrate recognition of renally eliminated angiotensin II receptor blockers by organic anion transporter 42021

    • Author(s)
      Noguchi Saki、Okochi Moeko、Atsuta Hayumi、Kimura Rika、Fukumoto Ayaka、Takahashi Kyoko、Nishimura Tomohiro、Tomi Masatoshi
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      Volume: 36 Pages: 100363-100363

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2020.10.002

    • NAID

      210000188615

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fluorouracil uptake in triple‐negative breast cancer cells: Negligible contribution of equilibrative nucleoside transporters 1 and 22021

    • Author(s)
      Noguchi Saki、Takagi Akinori、Tanaka Takahiro、Takahashi Yu、Pan Xiaole、Kibayashi Yuka、Mizokami Ryo、Nishimura Tomohiro、Tomi Masatoshi
    • Journal Title

      Biopharmaceutics & Drug Disposition

      Volume: 42 Issue: 2-3 Pages: 85-93

    • DOI

      10.1002/bdd.2261

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] MicroRNA-126 suppresses the invasion of trophoblast-model JEG-3 cells by targeting LIN28A2021

    • Author(s)
      Pan Xiaole、Noguchi Saki、Ando Misuzu、Nishimura Tomohiro、Tomi Masatoshi
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 545 Pages: 132-137

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.01.077

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Contribution of Prostaglandin Transporter OATP2A1/SLCO2A1 to Placenta-to-Maternal Hormone Signaling and Labor Induction2020

    • Author(s)
      Inagaki Mai、Nishimura Tomohiro、Nakanishi Takeo、Shimada Hiroaki、Noguchi Saki、Akanuma Shin-ichi、Tachikawa Masanori、Hosoya Ken-ichi、Tamai Ikumi、Nakashima Emi、Tomi Masatoshi
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 23 Issue: 5 Pages: 101098-101098

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101098

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Development of a pharmacokinetic model of transplacental transfer of metformin to predict in vivo fetal exposure.2020

    • Author(s)
      Kurosawa K, Chiba K, Noguchi S, Nishimura T, Tomi M.
    • Journal Title

      Drug Metab Dispos.

      Volume: 48 Issue: 12 Pages: 1293-1302

    • DOI

      10.1124/dmd.120.000127

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] LIN28A発現抑制を介したmiR-126によるJEG-3細胞の浸潤抑制2021

    • Author(s)
      野口幸希, 潘暁楽, 安藤美鈴, 西村友宏, 登美斉俊
    • Organizer
      第29回日本胎盤学会学術集会
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  • [Presentation] 有機アニオントランスポーターOAT1, 3及び4を介したメチルマロン酸輸送の評価2021

    • Author(s)
      中田 柚貴子, 野口 幸希, 西村 友宏, 登美 斉俊
    • Organizer
      日本薬物動態学会第36回年会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Evaluation of methylmalonic acid transport via transporters expressed in proximal tubules2021

    • Author(s)
      Nakada Y, Noguchi S, Nishimura T, Tomi M
    • Organizer
      第15回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
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  • [Presentation] Olmesartanのプロドラッグ化によるOATP2B1認識性獲得2021

    • Author(s)
      深澤 尚美, 野口 幸希, 西村 友宏, 登美 斉俊
    • Organizer
      日本薬剤学会第36年会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] miR-126によるLIN28A制御を介した、胎盤栄養膜モデルJEG-3細胞の浸潤抑制2021

    • Author(s)
      野口 幸希、潘 暁楽、西村 友宏、登美 斉俊
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
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      2020 Research-status Report
  • [Presentation] OlmesartanのMDCK細胞層透過におけるOAT4介在輸送の方向性評価2020

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      野口幸希、舟橋和毅、西村友宏、登美斉俊
    • Organizer
      日本薬剤学会第35年会
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  • [Presentation] OATP2A1を介した胎盤PGE2代謝制御が分娩誘発に果たす役割2020

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      稲垣舞、登美斉俊、中西猛夫、島田紘明、野口幸希、赤沼伸乙、立川正憲、細谷健一、玉井郁巳、中島恵美、西村友宏
    • Organizer
      日本薬剤学会第35年会
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  • [Presentation] プレガバリンのラット脳移行における血漿中LAT1基質アミノ酸の影響2020

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      野口 幸希、高橋 優、西村 友宏、登美 斉俊
    • Organizer
      第15回トランスポーター研究会年会
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  • [Presentation] エステル修飾型酸性プロドラッグに対するOATP2B1 の輸送能2020

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      深澤 尚美、野口 幸希、西村 友宏、登美 斉俊
    • Organizer
      第5回トランスポーター研究会関東部会
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  • [Presentation] OAT1 及びOAT3 を介したアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬輸送の評価2020

    • Author(s)
      三輪 晴香、野口 幸希、加島 里菜、西村 友宏、登美 斉俊
    • Organizer
      第5回トランスポーター研究会関東部会
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  • [Presentation] 胎盤におけるOCTN1の発現とメトホルミン輸送への関与の検討2020

    • Author(s)
      中口佳美、西村友宏、市田智久、高橋優、野口幸希、丸山哲夫、石本尚大、加藤将夫、登美斉俊
    • Organizer
      第35回日本薬物動態学会年会
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Published: 2020-04-28   Modified: 2023-01-30  

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