Photostable vitamin K derivatives for prevention of skin rash induced by EGFR inhibitors

• Project/Area Number: 20K16066
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: Shotaro Goto 福岡大学, 薬学部, 助教 (70825108)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2020: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
• Keywords: ビタミンK / プロドラッグ / 光毒性 / 光分解 / EGFR阻害剤 / 皮膚障害 / ケモカイン / CCL5 / GGCX / 光安定性 / EGFR阻害薬

Outline of Research at the Start

上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor ; EGFR）を標的とした薬剤は、皮膚障害の副作用が高頻度で出現する。重度の皮膚障害は、患者のQOLに影響を与え、治療薬の減量や中断を招く可能性がある。
近年、ビタミンK（VK）の局所製剤が臨床試験においてEGFR阻害剤誘発性皮膚障害の予防効果を示すことが報告された。しかし、キノン型であるVKは光分解および光毒性の性質を有するため、皮膚外用としての使用が制限される。
本研究では光分解と光毒性を回避できるVKH誘導体の開発し、その化合物を用いてEGFR阻害剤誘導性皮膚障害への有用性を評価する。

Outline of Final Research Achievements

This study aimed to assess the effectiveness of external preparations of active form vitamin K (VKH) derivatives in treating skin rash caused by EGFR inhibitors. The study found that VKH derivatives can address the photo-degradability and photo-toxicity issues associated with quinone-type VK. Additionally, VKH derivatives were found to facilitate the delivery of intracellular VKH to HaCaT cells, as compared to VK. Furthermore, VK and VKH derivatives were found to suppress the expression of inflammatory chemokine CCL5, a factor induced by EGFR inhibitors in HaCaT cells. Interestingly, the suppressive effect of VKH derivatives was equal or higher than that of VK. These findings suggest that the topical application of VKH derivatives could be an effective strategy to enhance the therapeutic efficacy of VK.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

抗癌剤として使用されているEGFR阻害剤は、副作用として皮膚障害が好発する。重度の障害は治療薬の減量や中断を招くため、徹底した管理が必要となる。既存のビタミンKのクリーム製剤が皮膚障害に有効との報告があるが、その機序は不明であり、光分解および光毒性の懸念もあった。我々はVKH誘導体が既存のVKよりも光に安定かつ、EGFR阻害剤により誘発される炎症性ケモカイン CCL5を抑制することを発見し、より効果的な皮膚障害予防法を見出した。本研究の成果は、VKH誘導体がEGFR阻害剤により惹起されるCCL5を効果的に抑制できる新規の治療薬としての発展が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Overcoming the Photochemical Problem of Vitamin K in Topical Application (2022)
  • Author(s): Goto Shotaro、Setoguchi Shuichi、Matsunaga Kazuhisa、Takata Jiro
  • Journal Title: IntechOpen Volume: -
  • DOI: 10.5772/intechopen.99310
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ester derivatives of phyllohydroquinone effectively deliver the active form of vitamin K1 topically, owing to their non-photosensitivity (2020)
  • Author(s): Goto Shotaro、Setoguchi Shuichi、Nagata-Akaho Nami、Terada Kazuki、Watase Daisuke、Yamakawa Hirofumi、Toki Erina、Koga Mitsuhisa、Matsunaga Kazuhisa、Karube Yoshiharu、Takata Jiro
  • Journal Title: European Journal of Pharmaceutical Sciences Volume: 155 Pages: 105519-105519
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105519
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 皮膚適用を企図するフィロヒドロキノン（活性型ビタミンK1）エステル誘導体の光安定性と皮膚送達性の評価 (2020)
  • Author(s): 後藤 将太朗, 瀨戸口 修一, 渡瀬 大輔, 寺田 一樹, 山川 博文, 土岐 衣梨奈, 古賀 允久, 松永 和久, 加留部 善晴, 髙田 二郎
  • Organizer: 日本薬剤学会
• [Patent(Industrial Property Rights)] ケモカインＣＣＬ５発現抑制剤 (2022)
  • Inventor(s): 髙田, 松永, 加留部, 松尾, 古賀, 瀬戸口, 後藤
  • Industrial Property Rights Holder: 髙田, 松永, 加留部, 松尾, 古賀, 瀬戸口, 後藤
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2022