Regulation of CYB5R3 function by Ufmylation

• Project/Area Number: 20K16161
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Ishimura Ryosuke 順天堂大学, 医学部, 助教 (00816960)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: UFM1 / CYB5R3 / 小頭症 / 小胞体選択的オートファジー / ER-phagy / ユビキチン様タンパク質 / UBA5

Outline of Research at the Start

てんかんや小頭症を伴う遺伝性重篤発達障害の原因遺伝子としてユビキチン様修飾システムUFM1システムに関わる複数の遺伝子を特定、UFM1によるタンパク質の修飾障害が遺伝性重篤発達障害を引き起こすことを見出した。本研究課題では、申請者が確立したUFM1活性評価系、質量分析により同定したUFM1の標的タンパク質、作製済みの遺伝子改変マウスを基盤に、UFM1修飾に関わる研究を分子から個体レベルに至るまで包括的に推進し、UFM1システムの作動機構、細胞内制御、生体内生理作用、そしてその破綻と病態発症機構の解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we analyzed the function of CYB5R3, a novel substrate of UFM1. mCherry-GFP tandem tag analysis revealed that CYB5R3 induces ER-phagy upon UFM1 conversion. In addition, UFM1-incompetent CYB5R3 knock-in mice were generated and analyzed, and these mutant mice exhibited microcephaly. These findings suggest that the UFM1 system-mediated endoplasmic ER-phagy deficiency is involved in human pathology.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

てんかんや小頭症を伴なう遺伝性重度発達障害患者からUFM1システム関連遺伝子の変異を特定し、UFM1システムの活性低下により病態を発症することを明らかにしてきた。しかしながら、UFM1の基質が不明であり、病態の発症メカニズムが不明であった。本研究では新たなUFM1の基質を同定し、その機能を明らかにした。この基質自身の変異もUFM1システム関連遺伝子の変異による疾患と同様の症状を示すことが報告されている。本研究で明らかになった分子メカニズムがヒト疾患発症機構の解明や予防機序の解明に役立つことが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Loss of <i>Atg2b</i> and <i>Gskip</i> Impairs the Maintenance of the Hematopoietic Stem Cell Pool Size (2022)
  • Author(s): Sakai Shun-suke、Hasegawa Atsushi、Ishimura Ryosuke、Tamura Naoki、Kageyama Shun、Komatsu-Hirota Satoko、Abe Manabu、Ling Yiwei、Okuda Shujiro、Funayama Manabu、Kikkawa Mika、Miura Yoshiki、Sakimura Kenji、Narita Ichiei、Waguri Satoshi、Shimizu Ritsuko、Komatsu Masaaki
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 42 Issue: 1 Pages: 1-17
  • DOI: 10.1128/mcb.00024-21
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Description of Novel Variants and Review of Phenotypic Spectrum in UBA5-related Early Epileptic Encephalopathy (2021)
  • Author(s): Briere LC, Walker MA, High FA, Rogers CA, Callahan C, Cooper C, Ishimura R, Ichimura Y, Caruso PA, Sharma N, Brokamp E, Koziura ME, Mohammad SS, Dale RC, Riley LG, Network UD, Phillips JA, Komatsu M, Sweetser DA.
  • Journal Title: Cold Spring Harb Mol Case Stud. Volume: mcs Issue: 3 Pages: a005827-a005827
  • DOI: 10.1101/mcs.a005827
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A homozygous UBA5 pathogenic variant causes a fatal congenital neuropathy (2020)
  • Author(s): Cabrera-Serrano Macarena、Coote David Joseph、Azmanov Dimitar、Goullee Hayley、Andersen Erik、McLean Catriona、Davis Mark、Ishimura Ryosuke、Stark Zornitza、Vallat Jean-Michel、Komatsu Masaaki、Kornberg Andrew、Ryan Monique、Laing Nigel G、Ravenscroft Gina
  • Journal Title: Journal of Medical Genetics Volume: - Issue: 12 Pages: 835-842
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106496
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] E3-ligase for the UFM1-system acts as an adaptor for ER-phagy (2020)
  • Author(s): Ishimura R, El-Gowily A. H., Noda NN, Komatsu M
  • Organizer: KEYSTONE SYMPOSIA Autophagy: Mechanisms and Disease
  • Int'l Joint Research