子宮内膜癌におけるCLDN9発現の生物学的・臨床病理学的意義
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20K16176
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
小島 学 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (30746970)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 細胞間接着 / クローディン / がん / バイオマーカー / 子宮体癌 / 細胞間接着分子 / 子宮内膜癌 / 核内受容体 / シグナル伝達 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者はクローディン-6(CLDN6)が子宮内膜癌の予後不良因子であり、子宮内膜癌細胞株においてCLDN6過剰発現はエストロゲン受容体依存性に悪性形質を増強することを明らかにした。ところで最近公開されたThe Cancer Genome Atlasデータベースによると、CLDN6と近縁なCLDN9のmRNA高発現が子宮内膜癌の予後不良因子である可能性が示されている。以上のことから「異常発現したCLDN9を起点とするシグナルが、ERαもしくは他のNRsの活性化を介して子宮内膜癌の悪性形質増強に作用する」という仮説をたてた。本研究ではこの仮説を検証し、子宮内膜癌におけるCLDN9の予後マーカーおよび新規治療標的としての可能性を探る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は細胞間接着分子クローディン(CLDNs)から核内受容体(Nuclear receptors; NRs)のセリンリン酸化に至る新規のシグナル経路を発見した。またクローディン-6 (CLDN6)が子宮内膜癌の予後不良因子であり、子宮内膜癌細胞株においてCLDN6過剰発現はエストロゲン受容体(ERα)依存性に悪性形質を増強することを明らかにした。ところで最近公開されたThe Cancer Genome Atlasデータベースによると、CLDN6と近縁なCLDN9のmRNA高発現が子宮内膜癌の予後不良因子である可能性が示されている。以上のことから「異常発現したCLDN9を起点とするシグナルが、ERαもしくは他のNRsの活性化を介して子宮内膜癌の悪性形質増強に作用する」という仮説を立て、子宮内膜癌におけるCLDN9の予後マーカーおよび新規治療標的としての可能性を検証した。まずラットリンパ節法により特異度が高くホルマリン固定パラフィン包埋標本を免疫染色可能な抗CLDN9モノクローナル抗体を開発した。続いて子宮内膜癌手術検体248例においてCLDN9発現量を半定量的に評価した。その結果と患者の臨床経過を統計解析したところ、CLDN9高発現群では低発現群として5年生存率が低く、CLDN9高発現は子宮体がんの予後不良因子であること、また、独立した予後不良因子であるが示された。したがってCLDN9はCLDN6と同様に、子宮内膜癌の予後予測マーカーあるいは新規治療標的として期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
特異度が高く外科病理検体を免疫染色できる抗CLDN9モノクローナル抗体を開発し、染色条件の最適化も完了し、子宮体癌手術検体の収集、免疫染色、ならびに半定量評価を終えた。今後は解析結果をもとに論文報告を行う。
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| Strategy for Future Research Activity |
第一に、子宮体癌手術検体の収集、免疫染色、ならびに半定量評価を終えている。予後や各種臨床病理学的因子とCLDN9陽性強度とを比較解析を終え、CLDN9発現が独立した予後不良因子であること明らかにした。また以前明らかにしているCLDN6発現とCLDN9発現に相関があることを明らかにした。今後は結果をもとに論文報告を行う。また、子宮内膜癌細胞株を用いて機能獲得/欠失実験を試行しCLDN9分子機能を解析を検討する。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
