Roles of immunoproteasome in immune cells

• Project/Area Number: 20K16289
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49070:Immunology-related
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: Orimo Takashi 和歌山県立医科大学, 医学部, 特別研究員 (80843036)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: プロテアソーム / 免疫不全 / リンパ球 / 樹状細胞 / 好中球 / 単球 / T細胞 / 自己炎症性疾患 / 抗体産生細胞 / B細胞 / 炎症 / 遺伝子変異 / 自然免疫

Outline of Research at the Start

プロテアソームは不要なタンパク質を分解し、細胞内環境の恒常性維持に関与するタンパク質複合体である。プロテアソームサブユニット遺伝子の変異により自己炎症性疾患が生じるが、現在まで適切なマウスモデルがなく、病態の解明や治療法の確立に至っていない。患者より同定された新規プロテアソームサブユニット変異を導入したマウスを作成し、そのヘテロ変異マウスが患者の所見と共通する多彩な表現型を示すことを見出した。本研究では、このマウスを解析することにより、プロテアソーム機能異常によって生じる病態の解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Proteasome is a protein complex involved in cellular homeostasis by degrading unnecessary or useless proteins. I have generated and analyzed mutant mice carrying a novel missense variant of the PSMB9 proteasome subunit gene found in two unrelated patients with manifestations similar to, but distinct from proteasome-associated autoinflammatory syndromes. In the heterozygous mutant mice, B, T and dendritic cells were decreased, while neutrophils and monocytes were increased. This is a novel mouse model which is useful for clarifying the pathogenesis of proteasome dysfunctions and for developing effective therapeutic maneuvers for autoinflammation and immunodeficiency.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

不要になった、あるいは合成がうまくできなかったタンパク質は速やかに処理されなければならない。このシステムに関わるタンパク質複合体プロテアソームの遺伝子変異（バリアント）により、難治性の炎症が発症するが、その病態はよくわかっていない。本研究では、難治性の炎症症状を示す患者で見つかったプロテアソームの新しい遺伝子バリアントをマウスに導入、解析することにより、患者の免疫異常を再現することに成功した。このマウスは、プロテアソーム機能異常、免疫不全の病態の解明、新規治療薬の開発に有用と考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Augmentation of STING‐induced type I interferon production in COPA syndrome (2021)
  • Author(s): Kato Takashi、Yamamoto Masaki、Honda Yoshitaka、Orimo Takashi、Sasaki Izumi、Murakami Kohei、Hemmi Hiroaki、Fukuda‐Ohta Yuri、Isono Kyoichi、Takayama Saki、Nakamura Hidenori、Otsuki Yoshiro、Miyamoto Toshiaki、Takita Junko、Yasumi Takahiro、Nishikomori Ryuta、Matsubayashi Tadashi、Izawa Kazushi、Kaisho Tsuneyasu
  • Journal Title: Arthritis & Rheumatology Volume: in press Issue: 11 Pages: 2105-2115
  • DOI: 10.1002/art.41790
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • Author(s): Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, M.H, K.A, M.T, H.S, K.N, K.S, H.Y, I.K, N.R, T.M, Y.Y, T.S, O.T, O.T, K.T, S.I, F.Y, W.N, I.Y, K.K, O.S, T.T, N.K, M.S, Y.K, Kaisho T
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anticancer effects of chemokine-directed antigen delivery to a cross-presenting dendritic cell subset with immune checkpoint blockade (2020)
  • Author(s): Mizumoto Y, Hemmi H, Katsuda M, Miyazawa M, Kitahata Y, Miyamoto A, Nakamori M, Ojima T, Matsuda K, Nakamura M, Hayata K, Fukuda-Ohta Y, Sugiyama M, Ohta T, Orimo T, Okura S, Sasaki I, Tamada K, Yamaue H, Kaisho T.
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 122 Issue: 8 Pages: 1185-1193
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0757-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 自己炎症性疾患COPA症候群変異マウスにおけるSTINGシグナルの活性化 (2021)
  • Author(s): 加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、張江伊水、田中日向子、佐々木泉、村上康平、邊見弘明、本田吉孝、井澤和司、西小森隆太、改正恒康
  • Organizer: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを用いたCOPA症候群の病態解明 (2021)
  • Author(s): 加藤喬、川野果歩、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第89回和歌山医学会総会
• [Presentation] 自然免疫応答における小胞体ストレスセンサーIRE1αの機能的意義 (2021)
  • Author(s): 澤瀬幹太、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第89回和歌山医学会総会
• [Presentation] コレラ毒素による炎症性サイトカインIL-6産生誘導機構の解明 (2021)
  • Author(s): 賀来美嘉、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第89回和歌山医学会総会
• [Presentation] An endoplasmic reticulum stress sensor IRE1α is involved in cholera toxin-induced interleukin-1β production from tissue resident macrophages (2021)
  • Author(s): I. Sasaki, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, C. Nakai, S. Morita, D. Okuzaki, M. Kaku, K. Sawase, T. Kato, T. Orimo, K. Furukawa, T. Kaisho
  • Organizer: 第28回日本免疫毒性学会学術集会
• [Presentation] 自己炎症性疾患COPA症候群モデルマウスにおけるI型IFN症発症の分子基盤 (2021)
  • Author(s): 加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、村上康平、邊見弘明、本田吉孝、井澤和司、大月寛郎、松林正、西小森隆太、改正恒康
  • Organizer: 第28回日本免疫毒性学会学術集会
• [Presentation] Hyperactivation of STING-induced type I interferon pathway in dendritic cells from novel mice model for an autoinflammatory disease, COPA syndrome (2021)
  • Author(s): T. Kato, T. Orimo, Y. Fukuda-Ohta, I. Sasaki, H. Hemmi, Y. Honda, K. Izawa, R. Nishikomori, T. Kaisho
  • Organizer: 第50回日本免疫学会総会
• [Presentation] Impaired development of myeloid cells in proteasome subunit mutant mice (2021)
  • Author(s): H. Hemmi, T. Orimo, I. Sasaki, T. Kato, Y. Fukuda-Ohta, N. Kinjo, H. Ohnishi, N. Kanazawa, T. Kaisho
  • Organizer: 第50回日本免疫学会総会
• [Presentation] An endoplasmic reticulum stress sensor IRE1α is involved in cholera toxin-induced interleukin-1β production from resident peritoneal macrophages. (2021)
  • Author(s): I. Sasaki, Y. Fukuda-Ohta, S. Morita, D. Okuzaki, T. Kato, T. Orimo, K. Furukawa, T. Kaisho
  • Organizer: 第50回日本免疫学会総会
• [Presentation] COPA症候群の新規モデルマウスにおけるSTINGの活性化とT細胞の異常. Activation of STING and T cell abnormalities in a novel mouse model of COPA syndrome. (2021)
  • Author(s): 加藤喬、折茂貴是、大田(福田)有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、村上康平、邊見弘明、本田吉孝、井澤和司、八角高裕、大月寛郎、松林正、西小森隆太、改正恒康
  • Organizer: 第5回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [Presentation] Chemokine-medicated delivery of cancer peptide vaccine to a dendritic cell subset with high crosspresentation activity (2021)
  • Author(s): Y. Mizumoto, H. Hemmi, M. Katsuda, Y. Fukuda-Ohta, T. Orimo, I. Sasaki, K. Tamada, H. Yamaue, T. Kaisho
  • Organizer: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophage (MMCB 2020+1).
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Th1-skewing colitis in mutant mice with homozygous missense mutation of DNA ligase IV (2021)
  • Author(s): S. Tamura, Y. Yamashita, T. Orimo, S. Iwabuchi, I. Sasaki, H. Hemmi, S. Hashimoto, T. Sonoki, T. Kaisho
  • Organizer: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophage (MMCB 2020+1)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impaired monocyte and dendritic cell development in mice carrying a mutation identified from the proteasome-associated autoinflammation and immunodeficiency disease patient (2021)
  • Author(s): H. Hemmi, T. Orimo, Naoko Nishiyama, T. Kato, T. Ozasa, I. Sasaki, H. Ohnishi, N. Kinjo, N. Kanzawa, T. Kaisho
  • Organizer: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophage (MMCB 2020+1)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Interstitial Lung Disease and abnormal STING activation in COPA V242G heterozygous variant mice (2021)
  • Author(s): T. Kato, T. Orimo, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, C. Nakai, I. Sasaki, K. Murakami, H. Hemmi, Y. Honda, K. Izawa, Y. Otsuki, T. Matsubayashi, R. Nishikomori, T. Kaisho
  • Organizer: IEIIS2021: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Critical roles of IRE1α in cholera toxin-induced interleukin-1β production from resident peritoneal macrophages (2021)
  • Author(s): I. Sasaki, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, C. Nakai, S. Morita, D. Okuzaki, M. Kaku, K. Sawase, A. Yamamoto, T. Kato, T. Orimo, K. Furukawa, T. Kaisho
  • Organizer: IEIIS2021: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society (26tth Japanese Endotoxin and innate Immunity Society)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of innate immune cells in proteasome subunit mutant mice (2021)
  • Author(s): H. Hemmi, T. Orimo, I. Sasaki, T. Kato, Y. Fukuda-Ohta, N. Kinjo, H. Ohnishi, N. Kanzawa, T. Kaisho
  • Organizer: IEIIS2021: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The roles of unfold protein responses in cholera toxinB-induced interleukin-1β production. (2020)
  • Author(s): 佐々木泉、折茂貴是、張江伊水、滝沢優子、古川綱一、改正恒康
  • Organizer: 第27回日本免疫毒性学会学術年会
• [Presentation] 遺伝性炎症性疾患COPA症候群の分子基盤の解明 (2020)
  • Author(s): 田中日尚子、林茉里、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第88回和歌山医学会総会
• [Presentation] 遺伝性炎症性疾患COPA症候群のモデルマウスの樹立とその解析 (2020)
  • Author(s): 張江伊水、滝沢優子、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第88回和歌山医学会総会
• [Presentation] 自然免疫応答における小胞体ストレスセンサー IRE1αの機能的意義 (2020)
  • Author(s): 三並桃花、石田エヴァ如月、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第88回和歌山医学会総会
• [Remarks] 免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症症候群（遺伝性の炎症性疾患）の発見とそのモデルマウスの樹立
  • URL: https://www.wakayama-med.ac.jp/intro/press/r3/211207/07_menekifuzen.html