| Project/Area Number |
20K16299
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | アドレノメデュリン / RAMP2 / リンパ節転移 / 高内皮細静脈 / 血管恒常性 / エクソソーム / 癌転移 / 転移前土壌 / 血管透過性 |
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| Outline of Research at the Start |
分子標的薬や癌免疫療法により、癌治療は大きな進歩を遂げたが、未だ癌転移を予防する確実な方法は存在しない。申請者はアドレノメデュリン(AM)が、血管、リンパ管の恒常性維持作用を有することを報告してきた。AMの機能は、AM受容体に結合する受容体活性調節タンパク、RAMP2あるいはRAMP3によって制御されている。申請者はRAMP2欠損マウスでは癌転移が亢進するのに対し、RAMP3欠損マウスでは逆に癌転移が抑制されることを見出した。本研究では、AM-RAMP2系またはRAMP3系が、癌転移を抑制もしくは促進させるメカニズムを解明し、選択的に操作することで、癌転移を抑制する新しい治療法に展開する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Adrenomedullin (AM) was identified as a vasodilating peptide. We have reported that knockout mice of AM and its receptor-modulating protein RAMP2 are embryonic lethal with vascular abnormalities. Therefore, we generated drug-inducible knockout mice of RAMP2 to clarify the pathophysiological roles of vascular endothelial AM-RAMP2 system in adult.
In this study, transplantation of Lewis lung carcinoma cells into hindlimb footpads resulted in that spontaneous metastasis to the lymph node being enhanced in DI-E-RAMP2-/-. High endothelial venules (HEV) are blood vessels especially adapted for lymphocyte trafficking found in lymph nodes. DI-E-RAMP2-/- showed deformity of HEV. Furthermore, DI-E-RAMP2-/- showed abnormal distribution of T cells and dendritic cells within the lymph nodes, which may suppress immune system and allow the metastasis.
These findings indicate that disruption of vascular endothelial homeostasis is a promoting factor of tumor metastasis.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
アドレノメデュリン（AM）は血管拡張ペプチドとして同定されたが、それ以外にも多彩な作用を有することが知られている。様々な病態において、血中AM濃度が上昇することから、AMの臨床応用が期待されている。しかし、AMの血中半減期は短く、慢性疾患における臨床応用には制限がある。我々はAMの受容体活性調節タンパクであるRAMPの研究を行っている。今までの検討から、AM-RAMP2系は血管発生だけでなく、血管恒常性維持に必須であり、それらの破綻が癌転移を促進させる結果を見出した。現在、RAMPに結合する低分子化合物のスクリーニングを進めており、RAMP2の選択的活性化による癌転移抑制薬の開発が期待される。
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