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Elucidation of the combination effects of HDAC inhibitors and IMiDs

Research Project

Project/Area Number 20K16314
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionTokyo Medical University

Principal Investigator

Asatsuma Tomoko  東京医科大学, 医学部, 助教 (70732303)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsHDAC阻害剤 / 多発性骨髄腫 / IMiDs / CRBN / セレブロン / HDAC / サリドマイド / ケミカルバイオロジー
Outline of Research at the Start

本研究はHDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)阻害剤およびIMiDs(免疫調節薬)のコンビネーション抗骨髄腫効果の解明を目指す。現在、臨床においてHDAC阻害剤はIMiDsとの併用で使用されることで特定の患者に対して優れた治療効果を発揮することが既に示されている。多発性骨髄腫に対するIMiDsの分子作用機構はかなり明らかとなってきているが、HDAC阻害剤とIMiDsを併用した際にいかなる特有の機構が新たに生じるのかについてはほとんどわかっていない。本研究では、両薬剤のコンビネーション効果について責任下流因子の同定も含めた分子基盤の詳細に迫る。

Outline of Final Research Achievements

Combined usage of immunomodulatory drugs (IMiDs) and histone deacetylase (HDAC) inhibitors provides beneficial therapeutic effects in multiple myeloma, but the specific molecular mechanisms underlying the combination of these drugs remain unclear. In this study, we focused on KEY, an IMiDs-specific CRL4CRBN degradation substrate and an essential factor for multiple myeloma survival, that is further reduced by the addition of HDAC inhibitors, and identified HDACs and their downstream molecular pathways involved in KEY reduction.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

IMiDsの抗多発性骨髄腫作用を担うCRBNの存在が明らかになってからは、その作用の中核を担うようなIMiDs依存的なCRL4CRBNの分解基質が解明されてきた一方で、他の薬剤との併用効果の分子機構については、解明が遅れている。今回、IMiDsとHDAC阻害剤の併用における下流経路の一端が明らかとなった。これらを標的としたHDAC阻害剤やIMiDsの新たなプロトコール改善や適応拡大、また、応用的な後続研究の礎となりえる。

Report

(3 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2021

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] PLZF and its fusion proteins are pomalidomide-dependent CRBN neosubstrates2021

    • Author(s)
      Shimizu Nobuyuki、Asatsuma-Okumura Tomoko、Yamamoto Junichi、Yamaguchi Yuki、Handa Hiroshi、Ito Takumi
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 4 Issue: 1 Pages: 1277-1277

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02801-y

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Molecular Glue Degrader2021

    • Author(s)
      伊藤拓水 朝妻知子 半田宏
    • Journal Title

      月刊細胞

      Volume: 53 (3) Pages: 140-143

    • NAID

      40022519984

    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] HDAC 阻害剤の抗骨髄腫作用に関する研究2021

    • Author(s)
      朝妻知子、伊藤拓水、半田宏
    • Organizer
      第188回東京医科大学医学会総会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2023-01-30  

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