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Investigation of tumor suppression mechanism by TME reprogramming using pancreatic organoids

Research Project

Project/Area Number 20K16361
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

CHIJIIWA Yoshiro  九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (60783701)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords膵癌 / 腫瘍微小環境 / 膵星細胞 / オルガノイド / 膵星細胞(PSC) / 癌間質相互作用 / Erap2 / オートファジー / 膵オルガノイド
Outline of Research at the Start

膵癌はdesmoplasiaと呼ばれる過剰な癌間質増生を特徴としており、特徴的な腫瘍微小環境(TME)を形成し癌と間質の相互作用が癌の進展を促進していると考えられている。間質は主に膵星細胞(PSC)から成るが、PSCの機能的役割には未だ不明な点が多い。
TMEを制御する機序を明らかにすべく、desmoplasiaが癌細胞浸潤や血管新生を妨げ腫瘍抑制性を発揮している可能性に注目した。ヒト由来膵癌オルガノイドとPSCを用いてTMEを再現し、間質全体ではなく、腫瘍促進性PSCや間質を含むTMEのみを選択的にターゲットとして腫瘍抑制性のTMEを誘導するといった、癌間質のheterogeneityを念頭においた独創的な研究で新規治療法の開発につなげる。

Outline of Final Research Achievements

By comparing pancreatic stellate cells (PSCs) derived from patients with pancreatic cancer and chronic pancreatitis, we were able to demonstrate at the in vitro / vivo level that suppressing ERAP2, which was upregulated in cancer-derived PSCs, can convert tumor-promoting PSCs to a quiescent state, resulting in suppressing tumor growth and fibrosis levels.
Furthermore, the effects of the tumor microenvironment (TME) on pancreatic organoids (PDOs) were examined, and it was shown that the PDO phenotype is maintained by niche factors secreted by cancer-associated fibroblasts (CAFs), and that well differentiated PDOs were also shown to upregulate the expression of mevalonic acid pathway-related genes in correlation with niche dependence.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、PSCのERAP2は小胞体由来のオートファジーを介してPSCの活性化も制御し、ひいては腫瘍増大と線維化レベルを抑制していることが示唆された。以上からは、ERAP2が膵癌治療に対する有望な治療標的となり得るといえる。
加えてPDOを用いた検討では、TMEにおけるCAF由来のニッチ因子がPDOの分化型を維持しており、高分化型PDOはニッチ依存性と相関してアップレギュレートされる経路があることが示された。このことは、新たな膵癌サブタイプ分類ベースの治療戦略の開発の必要性を訴える結果といえる。

Report

(3 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Subtypes in pancreatic ductal adenocarcinoma based on niche factor dependency show distinct drug treatment responses2022

    • Author(s)
      Shinkawa Tomohiko、Ohuchida Kenoki、Mochida Yuki、Sakihama Kukiko、Iwamoto Chika、Abe Toshiya、Ideno Noboru、Mizuuchi Yusuke、Shindo Koji、Ikenaga Naoki、Moriyama Taiki、Nakata Kohei、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
    • Journal Title

      Journal of Experimental Clinical Cancer Research

      Volume: 41 Issue: 1 Pages: 89-89

    • DOI

      10.1186/s13046-022-02301-9

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ERAP2 is a novel target involved in autophagy and activation of pancreatic stellate cells via UPR signaling pathway2022

    • Author(s)
      Guan Weiyu、Nakata Kohei、Sagara Akiko、Iwamoto Chika、Endo Sho、Matsuda Ryota、Matsumoto Sokichi、Ikenaga Naoki、Shindo Koji、Moriyama Taiki、Onishi Hideya、Ohuchida Kenoki、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
    • Journal Title

      Pancreatology

      Volume: 22 Issue: 1 Pages: 9-19

    • DOI

      10.1016/j.pan.2021.09.012

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 分化型膵癌は癌関連線維芽細胞由来の微小環境因子に依存して分化度を保持している2021

    • Author(s)
      新川智彦、大内田研宙、持田郁己、小山虹輝、林昌孝、松本奏吉、岩本千佳、進藤幸治、池永直樹、仲田興平、中村雅史
    • Organizer
      第52回日本膵臓学会大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 膵癌における癌関連線維芽細胞由来の微小環境因子が腫瘍分化度に与える影響についての検討2021

    • Author(s)
      新川智彦、大内田研宙、持田郁己、奥田翔、大坪慶志輝、岩本千佳、進藤幸治、池永直樹、仲田興平、中村雅史
    • Organizer
      第76回日本消化器外科学会総会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 抗ヒスタミン薬Azelastineは膵星細胞の活性化を抑制する2021

    • Author(s)
      相良亜希子、仲田興平、鐘坪杉、池永直樹、大内田研宙、水元一博、中村雅史
    • Organizer
      第57回九州外科学会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 癌関連線維芽細胞が膵癌分化度に与える影響についての検討2021

    • Author(s)
      新川智彦、大内田研宙、中村祥一、久野恭子、奥田翔、大坪慶志輝、進藤幸治、池永直樹、森山大樹、永井俊太郎、仲田興平、中村雅史
    • Organizer
      第57回九州外科学会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Subtype classification of pancreatic ductal adenocarcinoma based on microenvironmental niche factors dependency and chemotherapy resistance2020

    • Author(s)
      Shinkawa T, Ohuchida K, Iwamoto C, Shindo K, Nakata K, Ohtsuka T, Nakamura M
    • Organizer
      14th World Congress of International Hepeto-Pancreato-Biliary Association
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2023-01-30  

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