急性骨髄性白血病に対するCLL-1特異的キメラ抗原受容体T細胞療法の改良
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20K16395
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
田代 晴子 帝京大学, 医学部, 教授 (50433884)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | CAR-T / AML / CLL-1 / 急性骨髄性白血病 |
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| Outline of Research at the Start |
抗癌剤治療不応、あるいは移植後の再発などの難治性急性骨髄性白血病（AML)の予後は不良である。遺伝子改変キメラ抗原受容体 T 細胞 (chimeric antigen receptor T-cell; CAR-T)療法はCD19陽性B細胞性腫瘍に対し目覚ましい効果を示しているが、AMLに対してのCAR-T開発は遅れている。先行研究にて報告した、80-90% のAMLに発現するC-type lectin like molecule 1(CLL-1)を標的とした、CLL-1.CAR-T細胞の抗腫瘍効果を高めることが本研究の目的である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
B細胞性腫瘍を標的としたCD19.CAR、多発性骨髄腫に対するBCMA.CARなど血液腫瘍に対するCAR-T細胞療法はすでに臨床応用されているが、急性骨髄性白血病(AML)に対するCAR-T細胞療法は確立していない。申請者は、これまでにAMLに対する、造血幹細胞への毒性の少ない CAR-T細胞として、C-type lectin like molecule-1 (CLL-1)を標的とした CLL-1.CAR-T細胞を開発した。Constitutive signaling from an engineered IL-7 receptor (C7R)を共発現することによって、CLL-1.CAR-T細胞の抗腫瘍効果を増強することを試みた。
2つのレトロウイルスベクターを用いたCLL-1.CAR-T細胞とC7Rの遺伝子導入は、共発現率25-45%程度であった。1つのコンストラクトにまとめることで、安定して60-70%程度の発現率を得られるようになった。
CLL-1.CAR/C7R-T細胞は、サイトカイン非存在下で、リン酸化STAT5を持続的に発現することを、フローサイトメトリーにて確認した。サイトカイン非存在下で長期培養を行ったとき、CLL-1.CAR-T細胞はDay 30には死滅したが、CLL-1.CAR/C7R-T細胞は有意に長期間培養された。CLL-1.CAR-T細胞とCLL-1.CAR/C7R-T細胞をそれぞれCLL-1陽性細胞株であるHL60と共培養した際、CLL-1.CAR/C7R-T細胞はより長期間抗腫瘍効果を示した。
in vivoにおいて抗腫瘍効果の検証を行うため、NSGマウスによるxenograftモデルを用いた。CLL-1.CAR/C7R-T細胞投与群では明らかな抗腫瘍効果の増強を認めたが、GVHDによると思われる合併症を併発し、生存の延長にはつながらなかった。
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Report
(4 results)
Research Products
(2 results)
