Development of photodynamic therapy targeting on dormant cancer cells

• Project/Area Number: 20K16415
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 中山 沢 高知大学, 医学部, 特任助教 (60843399)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 3次元培養 / 休眠がん細胞 / 脂質代謝 / 5-アミノレブリン酸 / 光線力学療法 / マイクロアレイ / Triacsin C / 治療抵抗性

Outline of Research at the Start

がん再発には細胞増殖が抑制された休眠がん細胞が関わっているが、休眠がん細胞は低分子の抗がん剤に高い抵抗性を示す。光線力学療法(ALA-PDT)は光感受性物質であるプロトポルフィリンIX (PpIX)が腫瘍特異的に蓄積することを利用した治療法である。申請者らは、休眠がん細胞が非休眠がん細胞よりもPpIXを多く蓄積し、ALA-PDTに対して感受性が高いことを世界に先駆けて見出した。本研究では、PpIXの腫瘍特異的蓄積メカニズムを明らかにし、PpIXの蓄積促進を通じて休眠がん細胞に対する新規治療法を開発する。

Outline of Annual Research Achievements

がん再発には細胞増殖が抑制された休眠がん細胞が関わっているが、休眠がん細胞は低分子の抗がん剤に高い抵抗性を示す。光線力学療法 (ALA-PDT)は、5-アミノレブリン酸 (ALA)の投与後に光感受性物質であるプロトポルフィリンIX (PpIX)が腫瘍特異的に蓄積することを利用した治療法である。研究代表者は、3次元培養を用いた高密度培養系によって高休眠性のモデル構築を試み、休眠がん細胞の特徴を示すことを確認した。また、休眠がん細胞が非休眠がん細胞よりもPpIXを多く蓄積し、ALA-PDTに対して感受性が高いことを世界に先駆けて見出した。本研究では、PpIXの腫瘍特異的蓄積メカニズムを明らかにし、PpIXの蓄積促進を通じて休眠がん細胞に対する新規治療法を開発することを目的とした。
始めに、休眠による代謝変化の全容を把握するために、高休眠性モデルと低休眠性モデルにて構築したヒト前立腺がん由来細胞株のマイクロアレイ解析を行った。その結果、細胞周期の停止を示す遺伝子発現の変化に加え、脂質代謝の顕著な亢進が認められた。つまり、休眠性と脂質代謝はがん細胞において正の相関を示すことが示唆された。
次に、脂質代謝とALA-PDTの相関関係について評価を行った。アシルCoAシンテターゼの阻害剤 (Triacsin C)を事前投与下におけるALA投与後のPpIX蓄積は顕著に減少した。加えて、ALA-PDT後の細胞生存率も上昇したことから、脂質代謝の阻害がPpIX蓄積ならびにALA-PDT効果に影響を及ぼすことが明らかとなった。
以上のことから、腫瘍細胞における脂質代謝の活性度がALA-PDTの治療予測因子となりえ、なおかつ脂質代謝を亢進させることでALA-PDT効果を増強できる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Mitomycin C-induced cell cycle arrest enhances 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy for bladder cancer (2020)
  • Author(s): Nakayama Taku、Nozawa Naoko、Kawada Chiaki、Yamamoto Shinkuro、Ishii Takuya、Ishizuka Masahiro、Namikawa Tsutomu、Ogura Shun-ichiro、Hanazaki Kazuhiro、Inoue Keiji、Karashima Takashi
  • Journal Title: Photodiagnosis and Photodynamic Therapy Volume: 31 Pages: 101893-101893
  • DOI: 10.1016/j.pdpdt.2020.101893
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ALA-PDTによる休眠がん細胞を標的とした革新的がん治療の開発 (2020)
  • Author(s): 中山沢, 佐野友規, 山本新九郎, 井上啓史, 小倉俊一郎
  • Journal Title: JPA 日本光線力学学会 NEWS LETTER Volume: 23 Pages: 5-8
• [Journal Article] 尿路上皮癌に対する光線力学診断と治療 (2020)
  • Author(s): 井上啓史, 福原秀雄, 山本新九郎, 中山沢
  • Journal Title: 医学と薬学 No.77 Volume: 5 Pages: 697-704
• [Presentation] 5-アミノレブリン酸を用いた光線力学療法と休眠がん細胞におけるその効果 (2021)
  • Author(s): 中山沢
  • Organizer: 高齢化と生体恒常性研究会 第1回交流会
• [Presentation] 休眠がん細胞における5-ALA-PDTの評価 (2020)
  • Author(s): 中山沢, 大塚慎平, 花崎和弘, 井上啓史, 中島元夫, 田中徹, 小倉俊一郎
  • Organizer: 第38回 日本ヒト細胞学会学術集会
• [Presentation] Mitomycin C-induced cell cycle arrest enhances 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy for bladder cancer (2020)
  • Author(s): Taku Nakayama, Kiwamu Takahashi, Motowo Nakajima, Keiji Inoue, Shun-ichiro Ogura
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mitomycin C-induced cell cycle arrest enhances 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy for bladder cancer (2020)
  • Author(s): Taku Nakayama, Naoko Nozawa, Chiaki Kawada, Shinkuro Yamamoto, Takuya Ishii, Masahiro Ishizuka, Tsutomu Namikawa, Shun-ichiro Ogura, Kazuhiro Hanazaki, Keiji Inoue and Takashi Karashima
  • Organizer: Photodynamic Therapy and Photodiagnosis Update 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん休眠性が5-ALA-PDTに及ぼす影響 (2020)
  • Author(s): 中山沢, 山本新九郎, 花崎和弘, 井上啓史, 中島元夫, 田中徹, 小倉俊一郎
  • Organizer: LASER WEEK IN KOCHI