Development of seed sequences for oligonucleotide therapeutics targeting neurodegenerative disorders
| Project/Area Number |
20K16452
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
米田 竜馬 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (00734881)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | 核酸医薬 / TLS/FUS / LLPS / lncRNA / FUS / m6A修飾 / 相分離 / cyclin D1 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではlncRNAを基盤にした神経変性疾患に対する核酸医薬シードを開発することを目指す。神経変性疾患では神経細胞がアポトーシスを起こし発症へとつながる。その原因は多岐に渡るが、本研究では「cyclin D1の過剰発現」と「RNA結合タンパク質(RBP)の繊維化」に注目する。Cyclin D1は細胞周期を司る因子で、その過剰発現は神経細胞の細胞周期を再活性化しアポトーシスを誘発する。またRBPは繊維化することでアポトーシスへと導く。cyclin D1の発現とRBPの繊維化を同時に抑制する配列をlncRNAの中から見出し効果を検証することで、神経変性疾患の治療につながることが期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、神経変性疾患ALSの原因の一つとされる、FUSの細胞質での凝集体を分散させるRNA配列の効果の検証、そして配列の改良を行った。RNA結合タンパク質であるFUSは、通常核内で働くタンパク質であるが、変異やストレス、加齢といった要因で細胞質に局在を移す。その結果、液-液相分離を介して、細胞質で不溶性の凝集体を形成する。この凝集体が蓄積することで細胞がアポトーシスを起こし、これが神経細胞で起こることで、神経変性疾患へとつながる。細胞にストレスを与えFUSの凝集体を形成させる前後にRNAを添加すると、FUSの凝集体を分散させることを前年度に報告したが、本年度はそのRNAの効果を様々な細胞で検証し、またRNAの配列自体を最適化することで、その効果をさらに高めることを目指した。前年度まではHAP1という白血病由来の細胞株でのみその効果を検証していたが、今年度はA549, MCF7, HeLa細胞といった各種がん細胞に加え、神経細胞であるSHSY-5Y細胞でもその効果を確認できた。以上に関連した発表を、第46回日本分子生物学会年会において発表した。
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Report
(4 results)
Research Products
(9 results)
