Unraveling the mechanism of anxiety and depression by early-life stress: Analysis of stress information processing circuits

• Project/Area Number: 20K16486
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: Nakamura Tomoya 富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (70733343)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
• Keywords: 外側手綱核 / 幼少期ストレス / パルブアルブミン陽性神経細胞 / Zif268/Egr1陽性神経細胞 / グルタミン酸作動性 / GABA作動性 / 不安 / うつ / パルブアルブミン / HCR / Zif268/Egr1

Outline of Research at the Start

幼少期経験が神経回路を破綻し疾患が生じる機序を明らかにし、治療の基礎を築く意義は大きい。幼少期ストレスを受けたマウスでは、情動を司る外側手綱核においてParvalbumin（PV）陽性細胞が少なく、成長後の神経細胞活動の反応が大きく、不安とうつ様行動を呈した。しかし、PV陽性細胞が神経細胞活動性にどのような影響を与えているのか、その変化がどのように行動の変容に関わっているのかは分かっていない。本研究では、PV陽性細胞の伝達物質を同定し、光遺伝学的操作によって機能を明らかにすることで、不安とうつが発症する脳内機序を紐解き、予防と治療法の開発に貢献する。

Outline of Final Research Achievements

In mice, early-life stress led to late effects in adulthood: hyperactivity and fewer parvalbumin positive neurons (PV neurons) in the lateral habenula (LHb), and anxiety/depression. Specific alterations in the LHb induced by early life stress are likely to be involved in behavioral changes and are thought to be one of the brain mechanisms by which anxiety and depression develop, but their causal relationship is unclear. We revealed that 70% of the PV neurons of LHb is the vesicular glutamate transporter 2 positive. PV neurons in the LHb is thought to be related to the behavioral regulation as an excitatory glutamatergic neuron.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで，「PV陽性神経細胞はGABA作動性で，局所回路を抑制する介在神経細胞である」という大脳皮質における研究結果に基づく定説があったが，それを覆す結果が得られた．LHbのPV陽性神経細胞は大脳皮質とは異なる機能を有している可能性が高い．
LHbのPV陽性神経細胞とZif268/Egr1陽性神経細胞は，グルタミン酸作動性の興奮性神経細胞として，幼少期ストレスによって生じる成長後の不安とうつに関与していると考えられる．本研究により，幼少期ストレスによって生じる不安とうつのメカニズムの一端が明らかになった．

Research Products

• [Journal Article] Early-life experiences altered the maturation of the lateral habenula in mouse models, resulting in behavioural disorders in adulthood. (2021)
  • Author(s): Nakamura T, Kurosaki K, Kanemoto M, Sasahara M, Ichijo H.
  • Journal Title: J Psychiatry Neurosci. Volume: 46 Issue: 4 Pages: E480-E489
  • DOI: 10.1503/jpn.200226
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 幼少期ストレスは外側手綱核の成熟を変化と成長後の行動障害を引き起こす (2021)
  • Author(s): Nakamura T, Kurosaki K, Kanemoto M, Ichijo H.
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会 2021
• [Presentation] Stress-Related Neuronal Clusters in Sublenticular Extended Amygdala of Basal Forebrain Show Individual Differences of Positions (2021)
  • Author(s): Ichijo H, Kanemoto K, Sasahara M, Nakamura T.
  • Organizer: 第126回 日本解剖学会総会・全国学術集会 第98回 日本生理学会大会 合同大会 2021
• [Presentation] 幼少期ストレスは外側手綱核のパルブアルブミン陽性細胞の成熟を阻害し、成長後の不安やうつ症状を伴った神経細胞ストレス過剰反応を惹起する (2020)
  • Author(s): 中村 友也, 黒嵜 恒平, 兼本 宗則, 一條 裕之
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 前脳基底部の拡張扁桃体レンズ核下部領域におけるストレス関連神経細胞集団 (2020)
  • Author(s): 兼本 宗則, 中村 友也, 一條 裕之
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Stress-Related Neuronal Clusters in Sublenticular Extended Amygdala of Basal Forebrain Show Individual Differences of Positions ストレスに反応する神経回路の個体差；レンズ核下拡大扁桃体のZif268/Egr1陽性神経細胞クラスター (2020)
  • Author(s): 一條 裕之, 兼本 宗則, 笹原 正清, 中村 友也
  • Organizer: 第126回 日本解剖学会総会・全国学術集会 第98回 日本生理学会大会 合同大会
  • Int'l Joint Research