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Elucidating the molecular mechanism and therapeutic targets of glial activity in Alzheimer's diseasea

Research Project

Project/Area Number 20K16488
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

Sobue Akira  名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教 (80823343)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywordsアルツハイマー病 / ミクログリア / 神経炎症 / グリア細胞 / ADモデルマウス
Outline of Research at the Start

本研究はアルツハイマー病(Alzheimer’s disease; AD)の中核病理の1つであるアミロイドβのクリアランスや神経炎症の調節に寄与し、AD病態に関わるミクログリアというグリア細胞の一種に着目して、神経細胞を取り巻く環境からAD病因・病態関連シグナルを明らかにしていくことを目的としている。AD患者脳およびADマウスから単離したミクログリアの遺伝子発現変化を比較し、疾患ミクログリアにおける炎症関連遺伝子プロファイルの作製および新規治療ターゲットを絞り込み、細胞レベル・動物レベルで炎症発現変化とその制御を解析していく研究である。

Outline of Final Research Achievements

We analyzed gene expression profiles of microglia isolated by magnetic activated cell sorting from three mouse models for neurodegenerative diseases: App-KI mice that display an amyloid pathology, rTg4510 mice with tauopathy, and SOD1G93A mice with motor neurodegeneration by RNA-sequencing. Despite robust neuroinflammation with microglial responses in all mouse models, App-KI mice do not show neuronal death, whereas rTg4510 and SOD1G93A mice show a substantial loss of neurons. We found that the reduction of homeostatic microglial genes was correlated with severity of neurodegeneration.
In addition, the expression of cannabinoid type II receptor (CB2) gene was upregulated in App-KI mice. The expression of CB2 also increased in RNAs derived from human precuneus with advanced AD pathology. We found that stimulation of microglial CB2 improves cognitive decline and neuroinflammation in App-KI mice.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

AD治療候補薬が多く開発されてきたが、一部の薬剤を除いて、そのほとんどが開発中止や第 III 相試験で有効性を示せていない。その一因として「従来のADマウスと実際のAD患者における分子病態の乖離」および「病期ごとのミクログリア反応性の違い」が考えられる。本研究では AD病理脳およびAD病理を忠実に模倣するApp-KIマウスを用いて治療標的を明確にして実施するため、限りなく臨床に近い研究を実施することができる。さらに、タウ蛋白の異常蓄積により神経細胞死を伴うrTg4510マウスを用いることで各ADの病期におけるグリア細胞の反応性の違いなどを解析することから、本研究は独自性の高い課題である。

Report

(5 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (54 results)

All 2024 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (15 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 15 results,  Open Access: 15 results) Presentation (36 results) (of which Invited: 2 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Genetic background variation impacts microglial heterogeneity and disease progression in amyotrophic lateral sclerosis model mice.2024

    • Author(s)
      Komine O., Ohnuma S., Hinohara K., Hara Y., Shimada M., Akashi T., Watanabe S., Sobue A., Kawade N., Ogi T., Yamanaka K..
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 27 Issue: 2 Pages: 108872-108872

    • DOI

      10.1016/j.isci.2024.108872

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    • Author(s)
      Wang Ting、Sobue Akira、Watanabe Seiji、Komine Okiru、Saido Takaomi C.、Saito Takashi、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Journal of Neuroinflammation

      Volume: 21 Issue: 1 Pages: 55-55

    • DOI

      10.1186/s12974-024-03046-2

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    • Author(s)
      Sobue Akira、Komine Okiru、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Inflammation and Regeneration

      Volume: 43 Issue: 1 Pages: 26-26

    • DOI

      10.1186/s41232-023-00277-3

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      Oiwa Kotaro、Watanabe Seiji、Onodera Kazunari、Iguchi Yohei、Kinoshita Yukako、Komine Okiru、Sobue Akira、Okada Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 9 Issue: 31

    • DOI

      10.1126/sciadv.adf6895

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    • Journal Title

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      Volume: 120 Issue: 47

    • DOI

      10.1073/pnas.2315347120

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      Volume: 179 Pages: 106031-106031

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      Volume: 15;931 Pages: 175207-175207

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      Volume: 35 Issue: 7

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      Sobue Akira、Komine Okiru、Hara Yuichiro、Endo Fumito、Mizoguchi Hiroyuki、Watanabe Seiji、Murayama Shigeo、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto、Ogi Tomoo、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica Communications

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 111111-111111

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      10.1186/s40478-020-01099-x

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      Hada K, Wulaer B, Nagai T, Itoh N, Sawahata M, Sobue A, Mizoguchi H, Mori D, Kushima I, Nabeshima T, Ozaki N, Yamada K.
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      Mol Brain

      Volume: 14(1) Issue: 1 Pages: 21-21

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      Neurochemistry International

      Volume: 144 Pages: 104954-104954

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2020.104954

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      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 170-170

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      Volume: 13(1) Issue: 1 Pages: 147-147

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      Volume: 11 Issue: 10 Pages: 909-909

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      祖父江 顕、小峯 起、遠藤史人、齊藤祐子、村山繁雄、斉藤貴志、西道隆臣、山中宏二
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      祖父江 顕、小峯 起、原 雄一郎、遠藤史人、溝口博之、渡邊征爾、村山繁雄、斉藤貴志,、西道隆臣、佐原成彦、樋口真人、荻 朋男、山中宏二
    • Organizer
      第40回日本認知症学会 学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] アルツハイマー病モデルにおけるアンドロゲン受容体を介した神経炎症調節機構2021

    • Author(s)
      前川華澄、祖父江 顕、小峯  起、斉藤貴志 、西道隆臣、山中宏二
    • Organizer
      第40回日本認知症学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Microglial cannabinoid receptor type II as a therapeutic target for Alzheimer’s disease2021

    • Author(s)
      Sobue A, Komine O, Endo F, Murayama S, Saito T, Saido T, Yamanaka K
    • Organizer
      第25回グリア研究会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Cannabinoid receptor type II in microglia as a therapeutic target for Alzheimer's disease2020

    • Author(s)
      Akira Sobue, Okiru Komine, Fumito Endo, Shigeo Murayama, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Koji Yamanaka
    • Organizer
      第43回日本神経科学大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] ADにおけるミクログリアのカンナビノイド受容体2型を介した神経炎症調節機構について2020

    • Author(s)
      祖父江顕、小峯起、遠藤史人、村山繁雄、斉藤貴志、西道隆臣、山中宏二
    • Organizer
      第39回日本認知症学会学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Effect of Dimethyl Fumarate on the neuroinflammation in App Knock-in mouse2020

    • Author(s)
      Wang Ting, Akira Sobue, Okiru Komine, Takashi Saito, Takaomi Saido, Koji Yamanaka
    • Organizer
      第39回日本認知症学会学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] アルツハイマー病モデルにおける神経炎症に対する全身炎症が与える影響の検討2020

    • Author(s)
      下川梨津子、小峯 起、伊藤綾香、祖父江顕、斉藤貴志、西道隆臣、菅波孝祥、山中宏二
    • Organizer
      第39回日本認知症学会学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Book] アルツハイマー病におけるミクログリアの活性化とアミロイドβクリアランス2023

    • Author(s)
      祖父江 顕、山中宏二
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      羊土社
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Book] 神経変性疾患におけるミクログリア. 特徴と治療標的としての展望.2020

    • Author(s)
      祖父江 顕、山中宏二
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      医歯薬出版株式会社
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Book] アルツハイマー病におけるTREM2と脳内各種細胞の関連について2020

    • Author(s)
      祖父江 顕
    • Total Pages
      1
    • Publisher
      日本薬学会
    • Related Report
      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2025-01-30  

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