Nrf2活性亢進薬を用いた、パーキンソン病症状進行抑制効果の検証

• Project/Area Number: 20K16502
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 馬島 恭子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問研究員 (30812440)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: アストログリア / ニューロン / ヒトiPS細胞 / パーキンソン病 / 抗酸化ストレス / Keap1/Nrf2システム / ヘスペレチン / Nrf2

Outline of Research at the Start

パーキンソン病の原因はいまだ明らかではなく、症状進行を抑制する根本的な治療はない。申請者は、アストログリアはドパミンに暴露されると、Keap1/Nrf2システムを介して酸化ストレスを減少することでニューロンの障害を保護する可能性があることを報告した。本研究ではNrf2活性化作用を持つとされるヘスペレチンを、in vivoでは培養細胞に対して、ドパミン暴露時の神経保護作用を検討する。またin vitroではパーキンソン病モデルラットに対してヘスペレチンを投与し、パーキンソン症状の進行を遅らせる効果があるか検討する。

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、これまで主としてげっ歯類（ラットおよびマウス）の初代培養細胞を用いて、アストログリアがドパミンに暴露されることで、Keap1/Narf2システムを介して酸化ストレスを減少させ、ニューロンの障害を保護する可能性があることを検証し、報告した。
令和2年度および3年度には、ヒト（健常者）iPS細胞由来のアストログリアと脊髄運動ニューロンを用いて、これまで報告したげっ歯類のアストログリアとニューロンの特性がヒト由来iPS細胞で再現できるかについて基礎データの収集を行った。この結果、ヒト（健常者）iPS細胞由来のアストログリアとニューロンのグルコース代謝には明らかな差があり、アストログリアでは解糖系活性が高く、ミトコンドリアによる酸化的代謝は低く抑えられていた。一方、ニューロンにおいては、アストログリアより酸化的代謝活性は約2倍高く、その結果としてペントースリン酸経路へのfluxは、アストログリアにおいてニューロンの2～3倍程度高いことを確認した。これらはこれまでげっ歯類で得た結果と同様であり、ヒトとげっ歯類に共通する特性であることが確認された。すなわち、アストログリアの抗酸化ストレス機能は、ヒトにおいてもげっ歯類と同様であり、これによりニューロンの障害が保護されている可能性が示唆された。
当初はげっ歯類での検証からまず行う予定であったが、幸運にもヒトiPS細胞由来での検証から開始することが可能となった。当初の計画とは異なるが、ヒトにおけるアストログリア関連病態への応用を最終目的としているため、非常に有意義な結果を得ることができた。
しかし民間病院への異動や新型コロナウイルス感染症流行により研究時間時間確保が困難となったため、廃止申請を行った。

Research Products

• [Journal Article] Neuroprotection and Disease Modification by Astrocytes and Microglia in Parkinson Disease (2022)
  • Author(s): Takahashi Shinichi、Mashima Kyoko
  • Journal Title: Antioxidants Volume: 11 Issue: 1 Pages: 170-170
  • DOI: 10.3390/antiox11010170
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Human Astrocytes Model Derived from Induced Pluripotent Stem Cells (2020)
  • Author(s): Leventoux Nicolas、Morimoto Satoru、Imaizumi Kent、Sato Yuta、Takahashi Shinichi、Mashima Kyoko、Ishikawa Mitsuru、Sonn Iki、Kondo Takahiro、Watanabe Hirotaka、Okano Hideyuki
  • Journal Title: Cells Volume: 9 Issue: 12 Pages: 2680-2680
  • DOI: 10.3390/cells9122680
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The utility of simple questions to evaluate cognitive impairment. (2020)
  • Author(s): Date Y, Sugiyama D, Tabuchi H, Saito N, Konishi M, Eguchi Y, Momota Y, Yoshizaki T, Mashima K, Mimura M, Nakahara J, Ito D.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 5 Issue: 5 Pages: 0233225-0233225
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233225
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 大規模データベースを用いた脳卒中の月別変動に関する検討 (2021)
  • Author(s): 成田 秀文，大木 宏一, 高橋 祥子， 岩本 創哉, 下濱 祥, 馬島 恭子, 山田 哲, 足立 智英, 星野 晴彦, 高木 誠
  • Organizer: 第46回 STROKE2021 日本脳卒中学会学術集会
• [Presentation] 高齢者における抗凝固療法下の脳出血：血腫量と予後の検討 (2021)
  • Author(s): 足立 智英，星野 晴彦, 大木 宏一, 山田 哲, 馬島 恭子, 成田 秀文, 高木 誠
  • Organizer: 第46回 STROKE2021 日本脳卒中学会学術集会