| Project/Area Number |
20K16532
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
堀 敦詞 順天堂大学, 医療科学部, 助教 (50838373)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / カルシウム / プレセニリン / 遺伝子 / カルシウム動態 / iPS細胞 / プレセニリン蛋白 / 神経細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
アルツハイマー病（AD）は認知症の50-70 %を占める疾患である。ADの病態生理は明らかでなく、有効な予防法や治療法はない。家族性ADでは、プレセニリン遺伝子変異等が検出されているが、発症のメカニズムに定説はない。最近、AD患者の脳内電極からてんかん様異常興奮が観察された。一方、AD動物モデルでは、神経細胞内のCa動態異常が観察されているが、ヒト神経細胞を用いた詳細な検討はなされていない。本研究は、AD関連遺伝子変異を有するヒトiPS細胞由来神経細胞において異常興奮が起こるかどうかを検証し、その機序を明らかにすることを試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病は認知症の大部分を占め、アルツハイマー病の患者数も年々増加することが推計されている。プレセニリン(PSEN1)はアルツハイマー病の原因遺伝子の主なものであるが、プレセニリン変異がアルツハイマー病を起こす機序は明らかでない。令和5年度では、健常者のiPS細胞由来神経幹細胞とPSEN1遺伝子変異を有する患者iPS細胞由来神経幹細胞を神経細胞へ分化させ機能解析を行った。正常細胞に比し、PSEN1遺伝子変異を有する細胞では、有意に異常Ca2+波が観察された。また、プレセニリンタンパク量とリアノジン受容体タンパク量を免疫細胞染色とウェスタンブロット法にて確認したところ、プレセニリンタンパク量とリアノジン(RyR)受容体タンパク量にほとんど差はみられなかった事より、PSEN1遺伝子変異がRyRからのCa2+流出を増加させたと考えられる。異常Ca2+流出は、神経の異常興奮を起こすと考えられ、アルツハイマー病発症の機序と考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新型コロナウイルス感染症のパンデミックにより国内外の研究試薬の入荷や納品の遅延のためやや遅れていたが、神経細胞の生化学実験へ進んでいるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
プレセニリン遺伝子変異を有する患者iPS細胞由来神経細胞で多数観察された異常カルシウム波がアルツハイマー病を起こす機序を調べる予定である。
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