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アルツハイマー病関連遺伝子プレセ二リンの細胞内Ca動態への影響

Research Project

Project/Area Number 20K16532
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 52010:General internal medicine-related
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

堀 敦詞  順天堂大学, 医療科学部, 助教 (50838373)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsアルツハイマー病 / カルシウム / プレセニリン / 遺伝子 / カルシウム動態 / iPS細胞 / プレセニリン蛋白 / 神経細胞
Outline of Research at the Start

アルツハイマー病(AD)は認知症の50-70 %を占める疾患である。ADの病態生理は明らかでなく、有効な予防法や治療法はない。家族性ADでは、プレセニリン遺伝子変異等が検出されているが、発症のメカニズムに定説はない。最近、AD患者の脳内電極からてんかん様異常興奮が観察された。一方、AD動物モデルでは、神経細胞内のCa動態異常が観察されているが、ヒト神経細胞を用いた詳細な検討はなされていない。本研究は、AD関連遺伝子変異を有するヒトiPS細胞由来神経細胞において異常興奮が起こるかどうかを検証し、その機序を明らかにすることを試みる。

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病は認知症の大部分を占め、アルツハイマー病の患者数も年々増加することが推計されている。プレセニリン(PSEN1)はアルツハイマー病の原因遺伝子の主なものであるが、プレセニリン変異がアルツハイマー病を起こす機序は明らかでない。令和5年度では、健常者のiPS細胞由来神経幹細胞とPSEN1遺伝子変異を有する患者iPS細胞由来神経幹細胞を神経細胞へ分化させ機能解析を行った。正常細胞に比し、PSEN1遺伝子変異を有する細胞では、有意に異常Ca2+波が観察された。また、プレセニリンタンパク量とリアノジン受容体タンパク量を免疫細胞染色とウェスタンブロット法にて確認したところ、プレセニリンタンパク量とリアノジン(RyR)受容体タンパク量にほとんど差はみられなかった事より、PSEN1遺伝子変異がRyRからのCa2+流出を増加させたと考えられる。異常Ca2+流出は、神経の異常興奮を起こすと考えられ、アルツハイマー病発症の機序と考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新型コロナウイルス感染症のパンデミックにより国内外の研究試薬の入荷や納品の遅延のためやや遅れていたが、神経細胞の生化学実験へ進んでいるため。

Strategy for Future Research Activity

プレセニリン遺伝子変異を有する患者iPS細胞由来神経細胞で多数観察された異常カルシウム波がアルツハイマー病を起こす機序を調べる予定である。

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2021 2020

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Abnormal Cardiac Repolarization After Seizure Episodes in Structural Brain Diseases: Cardiac Manifestation of Electrical Remodeling in the Brain?2021

    • Author(s)
      Mori S, Hori A, Turker I, Inaji M, Bello-Pardo E, Miida T, Otomo Y, Ai T
    • Journal Title

      J Am Heart Assoc

      Volume: 10 Issue: 9

    • DOI

      10.1161/jaha.120.019778

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Novel Variants in the CLCN1, RYR2, and DCTN1 Found in Elderly Japanese Dementia Patients: A Case Series2021

    • Author(s)
      Atsushi Hori, Tomohiko Ai, Miwa Isshiki, Yumiko Motoi, Kouji Yano, Yoko Tabe, Nobutaka Hattori, Takashi Miida
    • Journal Title

      Geriatrics

      Volume: 6 Issue: 1 Pages: 14-14

    • DOI

      10.3390/geriatrics6010014

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 認知症患者で新たに発見されたCLCN1, RYR2及びDCTN1遺伝子変異: 認知症患者における遺伝子検査から得た教訓2020

    • Author(s)
      堀 敦詞, 藍 智彦, 本井 ゆみ子, 一色 美和, 田部 陽子, 平山 哲, 三井田 孝
    • Organizer
      第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] CRISPR Cas9 法による DEPDC5 欠損ヒト iPS 細胞の作製の試み2020

    • Author(s)
      堀 敦詞,藍 智彦,赤松 和土,三井田 孝
    • Organizer
      第60回日本臨床化学会年次学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] アルツハイマー病予防治療薬2023

    • Inventor(s)
      藍 智彦、三井田 孝、赤松 和土、堀 敦詞
    • Industrial Property Rights Holder
      藍 智彦、三井田 孝、赤松 和土、堀 敦詞
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-000610
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2024-12-25  

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