パーキンソン病のエネルギー産生経路上流の異常メカニズム解明と新規治療戦略の開発

• Project/Area Number: 20K16592
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 今 智矢 弘前大学, 医学研究科, 助教 (00809709)
• Project Period (FY): 2024-01-17 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: パーキンソン病 / シヌクレイン / ミトコンドリア / ピルビン酸脱水素酵素 / 電子伝達系 / レビー小体 / αシヌクレイン

Outline of Research at the Start

異常αシヌクレインは種々のタンパク質と結合し、その機能を障害する。ピルビン酸脱水素酵素pyruvate dehydrogenase α1 (PDHA1)はミトコンドリアにおけるエネルギー産生の主要調節分子の一つである。申請者は、異常αシヌクレインがPDHA1に結合し、PDHA1の機能異常を引き起こし、エネルギー産生に異常を来しているという仮説を得た。本研究では、培養細胞、モデルマウス等を用いてPDHA1の機能に着目したPDにおけるエネルギー産生異常のメカニズムを解明し、PDHA1を活性化することがPDの新たな治療戦略となりうるかを検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、パーキンソン病における黒質ドパミン神経細胞の脆弱性を明らかにするために、エネルギー産生において主要な役割を果たすミトコンドリア内での酵素や膜タンパクの機能異常について明らかにする。パーキンソン病患者剖検脳切片においてピルビン酸脱水素酵素複合体の主要な分子であるPyruvate dehydrogenase α(PDHA) 、Pyruvate dehydrogenaseβ（PDHB）、Pyruvate Dehydrogenase Complex Component X（PDHX）、Pyruvate dehydrogenase phosphatase (PDP)、Pyruvate Dehydrogenase Kinase (PDK) やミトコンドリア膜タンパクの一種であるVesicle-associated membrane protein-associated protein B（VAPB)の免疫染色を行った。また、パーキンソン病類縁疾患である多系統萎縮症モデルマウスの凍結脳幹組織を用いて、ピルビン酸脱水素酵素の発現をウエスタンブロット解析を行った。これらの結果の詳細については未発表データのため、本報告書での報告を控えるが、それぞれ本研究課題の遂行に重要な結果あるいは、次につながるようなデータが得られた。これらの結果をもとに、最終年度では課題の遂行を達成することを目指したい。

Research Products

• [Journal Article] Accumulation of Nonfibrillar TDP-43 in the Rough Endoplasmic Reticulum Is the Early-Stage Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2022)
  • Author(s): Tomoya Kon , Fumiaki Mori , Kunikazu Tanji , Yasuo Miki , Haruo Nishijima , Takashi Nakamura , Iku Kinoshita , Chieko Suzuki , Hidekachi Kurotaki , Masahiko Tomiyama , Koichi Wakabayashi
  • Journal Title: Journal of neuropathology and experimental neurology Volume: 81 Issue: 4 Pages: 271-281
  • DOI: 10.1093/jnen/nlac015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ハロペリドール慢性投与ラットにおける薬剤性パーキンソニズムと遅発性ジスキネジア (2021)
  • Author(s): 西嶌 春生, 木下 郁, 中村 崇志, 今 智矢, 鈴木 千恵子, 冨山 誠彦
  • Organizer: 第15回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] L-dopa 誘発ジスキネジアモデルラットにおける淡蒼球内節の病理学的変化の 検討 (2021)
  • Author(s): 中村 崇志, 西嶌 春生, 森文秋, 木下 郁, 今 智矢, 鈴木 千恵子, 冨山 誠彦
  • Organizer: 第15回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス