Elucidation of the mechanism of foot process regulation of renal glomerular podocytes

• Project/Area Number: 20K16848
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: Udagawa Tomohiro 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 助教 (30623392)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 蛋白尿 / WT1 / ネフローゼ症候群 / モデルマウス / ポドサイト / 足突起 / ｍRNA発現 / 微小変化型ネフローゼ症候群

Outline of Research at the Start

原尿生成において蛋白の濾過障壁を担うポドサイトの微細な二次突起形成制御機構は不明な点が多い。この分子制御機構を明らかにすることは困難であるが、小児の微小変化型ネフローゼ症候群（NS)では、ポドサイト二次突起の可逆的障害の修復過程が観察される。近年抗ヒトUCHL1抗体の投与により誘導する微小変化型NSモデルマウスの報告なされた。そこで本研究ではポドサイト特異的に蛍光色素を発現するWT1-eGFP/mCherry（WT1-RG)マウスに抗UCHL1抗体誘導による足突起障害を起こした後、ポドサイトをFACSで単離して二次突起修復過程に関与する遺伝子発現の解析する。

Outline of Final Research Achievements

In minimal change nephrotic syndrome, the foot process structure of renal podocytes (Pd) undergoes reversible morphological changes. In this study, we aimed to elucidate the mechanism of morphological regulation by genetic analysis of drug-induced Pd damage and its recovery process in mice expressing EGFP-mCherry in the Pd-specific transcription factor WT1. The project ended in failure.
On the other hand, we discovered a mutation in the Zinc finger domain of WT1 in a patient with focal segmental sclerosis to stage renal failure. Renal section staining showed decreased WT1 and Pd protein expression, and forced expression of mutant WT1 in cultured cells resulted in decreased downstream gene expression. One aspect of the pathogenesis of the disease was revealed.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

蛋白尿は末期腎不全のリスク要因である。蛋白尿が生じる病態解明を解明し、新規治療標的を明らかにすることは人類にとって有意義である。我々は蛋白尿モデルマウスと患者変異を用いてその病態発症機序の解明を目指した。巣状分節性糸球体硬化症患者で新たに見つかったZinc finger領域の変異のついて解析した所、変異WT1は細胞内局在の変化と下流蛋白遺伝子の発現低下と局在変化をもたらすと判明した。ポドサイトのWT1制御機構の一端が明らかとなり、今後末期腎臓病へと進展するこの病態の詳細な検討から、ポドサイトを修復するような機序や薬剤の開発の礎となる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Phenotypic Variation in 46,XX Disorders of Sex Development due to the 4th Zinc Finger Domain Variant of WT1 : A Familial Case Report (2023)
  • Author(s): Kirino Shizuka、Yogi Analia、Adachi Eriko、Nakatani Hisae、Gau Maki、Iemura Ryosei、Yamano Haruki、Kanamori Toru、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Okamoto Kentaro、Udagawa Tomohiro、Takasawa Kei、Morio Tomohiro、Kashimada Kenichi
  • Journal Title: Sexual Development Volume: N/A Issue: 1 Pages: 51-55
  • DOI: 10.1159/000529720
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macroscopic hematuria in two children with IgA nephropathy remission following Pfizer COVID-19 vaccination (2022)
  • Author(s): Udagawa Tomohiro、Motoyoshi Yaeko
  • Journal Title: Pediatric Nephrology Volume: 37 Issue: 7 Pages: 1693-1694
  • DOI: 10.1007/s00467-022-05517-1
• [Journal Article] Podocytes are lost from glomeruli before completing apoptosis (2022)
  • Author(s): Yamamoto Kazuyoshi、Okabe Masahiro、Tanaka Keiko、Yokoo Takashi、Pastan Ira、Araoka Toshikazu、Osafune Kenji、Udagawa Tomohiro、Koizumi Masahiro、Matsusaka Taiji
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Renal Physiology Volume: 323 Issue: 5 Pages: F515-F526
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00080.2022
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel SLC5A2 heterozygous variant in a family with familial renal glucosuria (2022)
  • Author(s): Hatano Maho、Udagawa Tomohiro、Kanamori Toru、Sutani Akito、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Morio Tomohiro、Nishioka Masato
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 9 Issue: 1 Pages: 42-42
  • DOI: 10.1038/s41439-022-00221-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Infliximab treatment for refractory COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome in a Japanese child (2022)
  • Author(s): Yamaguchi Yohei、Takasawa Kei、Irabu Hitoshi、Hiratoko Kanako、Ichigi Yosuke、Hirata Ko、Tamura Yumie、Murakoshi Miki、Yamashita Motoi、Nakatani Hisae、Shimoda Masuhiro、Ishii Taku、Udagawa Tomohiro、Shimizu Masaki、Kanegane Hirokazu、Morio Tomohiro
  • Journal Title: Journal of Infection and Chemotherapy Volume: 28 Issue: 6 Pages: 814-818
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.01.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atrophic autoimmune thyroiditis complicated with systemic lupus erythematosus (2022)
  • Author(s): Wakatsuki Ryosuke、Shimizu Masaki、Shimbo Asami、Adachi Eriko、Kanamori Toru、Yamazaki Susumu、Udagawa Tomohiro、Takasawa Kei、Kashimada Kenichi、Morio Tomohiro、Mori Masaaki
  • Journal Title: Modern Rheumatology Case Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 65-67
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxac057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 混合性結合組織病の診断に先行した膜性腎症の1例(原著論文) (2022)
  • Author(s): 渡邉 浩太郎, 宇田川 智宏, 奥津 美夏, 真保 麻実, 阿久津 裕子, 山崎 晋, 森 雅亮, 田中 絵里子, 冨井 翔平, 三浦 健一郎, 服部 元史, 森尾 友宏.
  • Journal Title: 日本小児腎臓病学会雑誌 Volume: 35 Pages: 117-123
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] シクロスポリン投与によりステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の長期寛解を維持しているGalloway-Mowat症候群の1例 (2022)
  • Author(s): 中溝 智也, 多田 憲正, 宇田川 智宏, 菊池 絵梨子, 亀井 宏一, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 松岡 健太郎, 白井 謙太朗, 渡辺 章充.
  • Journal Title: 日本小児腎臓病学会雑誌 Volume: 35 Pages: 125-1232
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 免疫グロブリン製剤投与後に血小板減少と貧血をきたしたステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の1例 (2022)
  • Author(s): 柏木 菜緒, 村越 未希, 小笠原 啓祐, 山崎 勇大, 金森 透, 宇田川 智宏, 森尾 友宏.
  • Journal Title: 日本小児腎不全学会雑誌 Volume: 42 Pages: 159-162
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between Immunoglobulin M and Steroid Resistance in Children with Nephrotic Syndrome: A Retrospective Multicenter Study in Japan (2021)
  • Author(s): Udagawa T, Matsuyama Y, Okutsu M, Motoyoshi Y, Okada M, Tada N, Kikuchi E, Shimoda M, Kanamori T, Omori T, Takahashi M, Imai K,Endo A, Fujiwara T and Morio T
  • Journal Title: Kidney360 Volume: 2021 Issue: 3 Pages: 487-493
  • DOI: 10.34067/kid.0004432020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The cellular model of albumin endocytosis uncovers link between membrane and nuclear proteins (2020)
  • Author(s): Urae Seiya、Harita Yutaka、Udagawa Tomohiro、Ode Koji L.、Nagahama Masami、Kajiho Yuko、Kanda Shoichiro、Saito Akihiko、Ueda Hiroki R.、Nangaku Masaomi、Oka Akira
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: - Issue: 13
  • DOI: 10.1242/jcs.242859
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 当院で腎生検を施行したループス腎炎24名の臨床的検討と腎生検合併症. (2022)
  • Author(s): 村越未希, 宇田川智宏, 金森 透, 奥津美夏, 真保麻実, 伊良部 仁, 清水正樹, 森尾友宏.
  • Organizer: 第125回日本小児科学会
• [Presentation] 腎オルガノイドにおける傷害ポドサイトの細胞間伝搬. (2022)
  • Author(s): 宇田川 智宏, 長船 健二, 荒岡 利和, 松阪 泰二.
  • Organizer: 第65回日本腎臓学会
• [Presentation] ステロイド依存性、頻回再発型ネフローゼ症候群のシクロスポリン中止後の転帰. (2022)
  • Author(s): 村越未希, 宇田川智宏, 奥津美夏, 金森透, 多田憲正, 岡田麻理, 元吉八重子, 大森多恵, 高橋匡輝, 森尾友宏.
  • Organizer: 第57回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] 10番染色体長腕の逆位重複異常を背景とし重症サイレントループス腎炎を合併したSLEの女児例. (2022)
  • Author(s): 金子修也, 清水正樹, 伊良部仁, 真保麻実, 山崎晋, 金森透, 宇田川智宏, 山本俊至, 森尾友宏, 森雅亮.
  • Organizer: 第57回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] 慢性腎臓病患者におけるカルシウム受容体作動薬の使用実態アンケート調査結果：小児腎臓病学会薬事委員会報告 (2022)
  • Author(s): 宇田川智宏, 藤丸拓也, 田中征治, 澤井俊宏, 北山浩嗣, 佐古まゆみ, 中西浩一, 伊藤秀一.
  • Organizer: 第57回日本小児腎臓病学会
• [Presentation] WT1 Zinc Finger domain 4病的多型による46,XX DSD世界初の家系例. (2022)
  • Author(s): 桐野玄、安達恵利子、我有茉希、中谷久恵、金森透、宇田川智宏、高澤啓、森崇寧、蘇原映誠、内田信一、鹿島田健一、森尾友宏
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会
• [Presentation] GATA2異常症に対する同種造血細胞移植後に膜性腎症を発症し,リツキシマブ治療が奏功した1例. (2022)
  • Author(s): 石橋 佑脩, 神谷 尚宏, 村越 未希, 宇田川 智宏, 遠藤 明史, 磯田 健志, 高木 正稔, 金兼 弘和, 今井 耕輔, 森尾 友宏.
  • Organizer: 第64回小児血液がん学会
• [Presentation] 当院におけるTINU症候群12例の臨床的検討. (2022)
  • Author(s): 村越 未希、 宇田川 智宏、 金森 透、奥津 美夏、森尾 友宏.
  • Organizer: 第43回日本小児腎不全学会.
• [Presentation] Podocyte damage damages podocytes in chimeric kidney organoids (2021)
  • Author(s): Taiji Matsusakam, Tomohiro Udagawa, Kenji Osafune, Toshikazu Araoka
  • Organizer: ASN kedney week 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] SUCCESSFUL TREATMENT OF REFRACTORY TUBULOINTERSTITIAL NEPHRITIS AND UVEITIS SYNDROME USING MYCOPHENOLATE MOFETIL (2020)
  • Author(s): Udagawa T, Okutsu M, Kanamori T, Konishi M, Takase H, Mori M, Morio T
  • Organizer: ISN World Congress of Nephrology 2021
  • Int'l Joint Research