小児の好酸球性消化管疾患におけるTGF-βシグナル伝達系の機能解析

• Project/Area Number: 20K16867
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 稲毛 英介 順天堂大学, 医学部, 助教 (60749951)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 好酸球性消化管疾患 / 寄生虫感染症 / TGF-β1 / シグナル伝達系 / SNAI1 / 好酸球性食道炎 / 転写調節 / 粘膜免疫 / 消化管バリア機能不全 / 寄生虫免疫

Outline of Research at the Start

好酸球性消化管疾患は小児や若年成人に多い慢性で難治性の疾患で、一部にアレルギーと、消化管のバリア機能不全が関わっている。その病態には不明の点が多い。筆者らは好酸球性食道炎で、TGF-β分子の存在下で消化管バリア機能が低下（バリアがゆるむ）現象を見出しており、我々は、こうした現象が生理的には、寄生虫に対する免疫現象として生体に有益な面があるのかもしれない、という仮説を検証している。

Outline of Annual Research Achievements

前年度までに得られた、基礎細胞モデルにおける、好酸球性消化管疾患やnon IgE GIFAにおける消化管粘膜バリア機能障害とその機序に関する成果から、広義の非IgE食物アレルギー（特に、いわゆるSolidFPIES）におけるバリア機能障害のSurrogate Markerを、分子生物学的な手法を組み合わせつつ探索することが補助診断として有用である可能性を考えた。
このため今年度にかけて、Solid FPIESの入院食物負荷試験を行う実際の小児患者の便サンプルを用いて、潜在的な診断マーカーの探索を行った。この結果、負荷試験前後の臨床便検体を用いた経時的な解析により、粘膜障害の古典的マーカーの一つである便中カルプロテクチンが、Solid FPIESにおける経口食物負荷試験においてもSurrogate Markerとして有用であり、負荷後に著名な便中濃度の上昇を呈することを小児の負荷試験における臨床検体を用いて示すことができた。
今後はこの臨床的な成果を拡充し、これまでに提唱されたTARCなど他の診断マーカーとの比較や、便中マイクロバイオーム・サイトカインプロファイルと粘膜バリア機能障害の関連について経時的な挙動の検討を進めていく。こうした手法で、細胞生物学的な手法で得られた知見を小児のSolid FPIESの網羅的な病態解明につなげていき、最終的にはこうした成果を小児科における実地臨床に還元していくことを考えている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナウイルスのパンデミックにより基礎研究の推敲に不可欠な設備、資源へのアクセスが1年以上制限されたため。

Strategy for Future Research Activity

基礎から得られたバリア機能障害のメカニズムに関する成果を侵襲性の低い便などの診療検体を用いて検討することが既に可能となっており、今後はTARCなどのすでに提唱された血液マーカーとの比較を加えたり、および網羅的なサイトカイン解析にこの成果を拡充していくことを考えている。

Research Products

• [Journal Article] Successful treatment with tofacitinib for anti-melanoma differentiation-associated gene 5 antibody-positive juvenile dermatomyositis: case reports and review of the literature (2024)
  • Author(s): Yamazaki Susumu、Shimizu Masaki、Yakabe Ayane、Inage Eisuke、Jimbo Keisuke、Suzuki Mitsuyoshi、Miyaoka Futaba、Kaneko Shuya、Irabu Hitoshi、Shimbo Asami、Ohtomo Yoshiyuki、Mori Masaaki、Morio Tomohiro、Shimizu Toshiaki
  • Journal Title: Immunological Medicine Volume: 1 Issue: 2 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1080/25785826.2024.2336687
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A retrospective study of <scp>SARS‐CoV</scp>‐2 antibodies in children with allergies (2023)
  • Author(s): Takaoka Yuri、Baba Yosuke、Toriumi Shun、Ishida Shoji、Ebara Takahiro、Ohishi Kenji、Miyabayashi Kazuki、Kojima Mayuki、Yamada Hiromichi、Yoneyama Toshiyuki、Yamazaki Susumu、Honjo Asuka、Inage Eisuke、Shoji Hiromichi、Ohtsuka Yoshikazu、Shimizu Toshiaki
  • Journal Title: Pediatrics International Volume: 65 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15635
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low billing rates for pediatric sedation fee on magnetic resonance imaging (2023)
  • Author(s): Tanaka Yuko、Inage Eisuke、Matsumoto Megumi、Murano Yayoi、Endo Akifumi、Nakabayashi Yosuke、Yokoya Susumu、Iwama Itaru、Suzuki Yasuyuki、Oyama Shoichi、Baba Yosuke、Kudo Takahiro、Ohtsuka Yoshikazu、Shimizu Toshiaki
  • Journal Title: Pediatrics International Volume: 65 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15532
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evidence of off‐label inhalation therapy on pediatric asthma practice in Japan (2023)
  • Author(s): Oishi Kenji、Inage Eisuke、Kojima Mayuki、Yamada Hiromichi、Tanaka Yuko、Yoneyama Toshiyuki、Yamazaki Susumu、Honjo Asuka、Baba Yosuke、Kudo Takahiro、Ohtsuka Yoshikazu、Endo Akifumi、Nakabayashi Yosuke、Oyama Shoichi、Shimizu Toshiaki
  • Journal Title: Pediatrics International Volume: 65 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15595
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluation of the use of non-invasive hemoglobin measurement in early childhood (2022)
  • Author(s): Arai Yoshiteru、Shoji Hiromichi、Awata Kentaro、Inage Eisuke、Ikuse Tamaki、Shimizu Toshiaki
  • Journal Title: Pediatric Research Volume: 93 Issue: 4 Pages: 1036-1040
  • DOI: 10.1038/s41390-022-02204-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gender disparities in the pediatric allergy‐related guidelines in Japan (2022)
  • Author(s): Inage Eisuke、Tanaka Yuko、Matsui Kotoko、Yamada Hiromichi、Kojima Mayuki、Toriumi Shun、Kudo Takahiro、Baba Yosuke、Shimizu Toshiaki
  • Journal Title: Pediatrics International Volume: 64 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/ped.14941
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel pediatric granulomatosis with polyangiitis with a marked bloody pericardial effusion and bloody stool: a case report (2021)
  • Author(s): Kato Memi、Jimbo Keisuke、Nagata Masumi、Endo Yoshiko、Kashiwagi Kosuke、Maruyama Kimiko、Ito Natsuki、Tokushima Kaori、Arai Nobuyasu、Kyodo Reiko、Sato Masamichi、Miyata Eri、Hosoi Kenji、Inage Eisuke、Ikuse Tamaki、Fukunaga Hideo、Kudo Takahiro、Shimizu Toshiaki
  • Journal Title: Allergy, Asthma and Clinical Immunology Volume: 17 Issue: 1 Pages: 124-124
  • DOI: 10.1186/s13223-021-00627-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] TGF-β1介在性食道バリア機能障害に対する 転写因子SNAI1の関与 (2020)
  • Author(s): 稲毛英介,加藤芽美,小嶋まゆき,山田啓迪,米山俊之,横倉友諒,山崎晋,本庄明日香,馬場洋介,森真理,工藤孝広,大塚宜一,清水俊明
  • Organizer: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 小児好酸球性食道炎のTGF-β1介在性食道バリア機能障害には、転写因子SNAI1が関与している (2020)
  • Author(s): 稲毛英介, 加藤芽美, 小嶋まゆき, 山田啓迪, 米山俊之, 横倉友諒, 山崎晋, 本庄明日香, 馬場洋介, 森真理, 工藤孝広, 大塚宜一, 清水俊明
  • Organizer: 第５７回日本小児アレルギー学会学術集会