IKZFファミリーの協調的な転写制御の異常によるリンパ球分化障害の病態解明
Project/Area Number |
20K16884
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research (2022) Tokyo Medical and Dental University (2020-2021) |
Principal Investigator |
山下 基 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (70869122)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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Keywords | AIOLOS異常症 / IKZF転写因子ファミリー / 先天性免疫異常症 / IKZF3 / 原発性免疫不全症 / リンパ球分化 / 転写因子 / ヘテロダイマー / IKZFファミリー / IKAROS / AIOLOS / HELIOS |
Outline of Research at the Start |
本研究では、IKZFファミリーの転写因子に対して、ヘテロダイマーの形成を介して他のIKZFファミリーの転写院試活性を阻害しリンパ球分化を障害する変異を同定し、細胞株を用いた変異タンパクの機能解析とノックインマウスを用いた変異の生理的意義の解明を行う。さらには変異タンパクの二量体化を障害する遺伝子編集を行うことにより、これらの疾患に対する治療法の基盤開発を行う。
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Outline of Annual Research Achievements |
IKZFファミリー転写因子は血球分化を司り、IKZFファミリーに属するIKAROSの生殖細胞系列のバリアントが先天性免疫異常症を起こすことが知られていた。我々はB細胞欠損症の新規原因遺伝子として、IKAROSのホモログであるAIOLOSの生殖細胞系列のミスセンスバリアントを同定した。AIOLOS異常症の分子病態はAIOLOSの機能障害だけでなく、変異AIOLOSはIKAROSとヘテロ二量体を形成することで、IKAROSの機能を障害することによることを細胞株を用いたin vitro解析、患者変異ノックインマウスの解析により示した。 今年度は、樹立したAIOLOS、IKAROSダブルノックアウト細胞にペプチドタグ標識した野生型AIOLOS、我々の同定したAIOLOS異常症の原因バリアント、DNA結合を担う4つのzinc finger (ZF)のうち、2番めと3番めのZFを欠失する変異体およびIKAROSをレトロウイルスを用いて遺伝子導入し、遺伝子導入したAIOLOSやIKAROSの発現やヘテロ二量体形成を評価した。また、ヒト免疫異常症に同定された生殖細胞系列のAIOLOSバリアントの機能解析をDNA結合能(EMSA)や細胞内局在アッセイを用いて行った。AIOLOS異常症に関連する総説を執筆した。 今後はヒト免疫異常症に同定された生殖細胞系列のAIOLOSバリアントの機能解析を進め、他のAIOLOS異常症の変異ノックインマウスや先天性免疫異常症の原因となる他のIKZFファミリーの変異についてもノックインマウスの作成と免疫学的解析も引き続き検討する。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今年度は、樹立したAIOLOS、IKAROSダブルノックアウト細胞にペプチドタグ標識した野生型AIOLOS、我々の同定したAIOLOS異常症の原因バリアント、DNA結合を担う4つのzinc finger (ZF)のうち、2番めと3番めのZFを欠失する変異体およびIKAROSをレトロウイルスを用いて遺伝子導入し、遺伝子導入したAIOLOSやIKAROSの発現やヘテロ二量体形成を評価した。また、ヒト免疫異常症に同定された生殖細胞系列のAIOLOSバリアントの機能解析をDNA結合能(EMSA)や細胞内局在アッセイを用いて行った。AIOLOS異常症に関連する総説を執筆した。
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Strategy for Future Research Activity |
今後はヒト免疫異常症に同定された生殖細胞系列のAIOLOSバリアントの機能解析を進め、他のAIOLOS異常症の変異ノックインマウスや先天性免疫異常症の原因となる他のIKZFファミリーの変異についてもノックインマウスの作成と免疫学的解析も引き続き検討する。
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Report
(3 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS2021
Author(s)
Yamashita Motoi、Kuehn Hye Sun、Okuyama Kazuki、Okada Satoshi、Inoue Yuzaburo、Takagi Masatoshi、Kanegane Hirokazu、Takeuchi Masahiro、Shimojo Naoki、Tsumura Miyuki、Padhi Aditya K.、Zhang Kam Y. J.、Boisson Bertrand、Casanova Jean-Laurent、Ohara Osamu、Rosenzweig Sergio D.、Taniuchi Ichiro、Morio Tomohiro
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Journal Title
Nature Immunology
Volume: 22
Issue: 7
Pages: 893-903
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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