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エンドソームリサイクル機能障害が引き起こす疾患の全体像の解明

Research Project

Project/Area Number 20K16897
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

加藤 耕治  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (40844056)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords3C症候群 / エンドソームリサイクル / VPS35L / レトリーバー複合体 / 3C症候群 / Ritcher-Schinzel症候群 / 脂質異常症 / 骨形成異常症 / エンドソーム / 骨形成異常 / Prx1-Cre / Nestin-Cre
Outline of Research at the Start

本研究では、我々が新規の疾患原因遺伝子として同定したVPS35Lの機能不全が引き起こす疾患全体像を明らかにし、その発症メカニズムを解明する。VPS35Lはレトリーバー複合体と呼ばれる三量体を形成し、エンドソームにおいて膜蛋白の選択的リサイクルに関与する。細胞レベルではその機能不全は様々な膜蛋白の発現量を低下させることが確認されているが、個体発生においては、レトリーバー複合体がどの様な役割を果たしているのかは全く明らかになっていない。そこで我々は、マウスモデルや細胞での実験を用いてレトリーバー複合体の機能不全による疾患の分子病態を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

我々はVPS35LをRitcher-Schinzel(3C)症候群の新規原因遺伝子として報告した(J Med Genet. 2020)。この3C症候群は古典的にはCranio-Cerebello-Cardiac dysplasiaとして頭蓋顔面、小脳、心臓の形成異常を3主徴としていたが、我々の患者報告を含め、現在では低身長・末節骨低形成などの骨形成異常、蛋白尿、眼科的合併症など多彩な表現型がみられることが明らかになっている。ただし、VPS35Lの機能異常を原因とする3C症候群の報告例は本研究研究開始時点では自験の1家系2症例のみであり、疾患の全体像が明らかでなかった。
そこで国際共同研究(主としてGenematcher)を用いて患者集積を行い、3C症候群に類似の表現型を呈する3症例においてVPS35Lに変異を同定した。VPS35Lはレトリーバー複合体のコア蛋白であり、レトリーバー複合体はCCC複合体と蛋白複合体を形成するが、患者から同定された変異体は蛋白複合体を形成できないことをインターアクトーム解析により明らかにした。また臨床的側面では、現時点までに集積した4家系5症例の臨床情報を整理し、脂質異常症、免疫系異常、消化管機能不全などの新規表現型を3C症候群は呈し得ることを明らかにした。また、特に脂質異常症に関しては、VPS35Lの機能異常により脂質の取込みに重要なLRP1、LDLRの細胞膜における発現を生じ、結果として脂質の取込み機能が低下することによって生じていることを示した。これらの成果はJ Med GentよりPublishされた。
国際共同研究の継続により新規に複数のVPS35L変異を有する症例を同定し、機能解析により機能喪失型変異であること示した。現時点で合計10家系ほど同定しており、更なる病態理解に役立てたいと考えている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

病態解析のためにVPS35Lの患者変異導入KIマウスを樹立したが、個体が得られずに解析が行えずにいる。患者変異は残存機能を有することを確認しており、個体が生存することを期待していたが、出産の前後で死亡していると考えている。
KIマウス以外の研究に関しては順調に進展している。当初の目的であった、VPS35L変異による先天異常症候群の概念を確立した。複数の症例を同定することにより、表現型の理解を得られ、患者さんの医学的管理にも役立てることが出来ている。また、VPS35L以外のエンドソームリサイクル機構に関与する遺伝子の機能異常を有する患者さんを複数同定し、VPS35Lのみではなくエンドソームリサイクル機構全体として表現型や病態理解を進めることができている。

Strategy for Future Research Activity

VPS35LのKIマウスの病態解析を引き続き行う。VPS35LのKOマウスはE7.5-E10.5の間で致死であることが分かっている。一方で、VPS35Lの患者KIマウスはE18.5まではメンデルの法則に従った割合で同定されているので、出産前後で死亡していると考えており、今後も交雑系への移行などを検討しつつ、もし個体を得るのが難しければ組織特異的KOマウスを用いて解析を行う。
疾患の表現型を理解するために可能な限り多くの症例を集積することを目的とし、結果としてこれまでに約10家系を集積することが出来た。それぞれの変異に対しては機能解析を行っており、今後も患者さんのリクルートを継続しつつ、機能解析も継続して行い、病態の理解を目指す。

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Structure of the endosomal Commander complex linked to Ritscher-Schinzel syndrome2023

    • Author(s)
      Healy Michael D.、McNally Kerrie E.、Butkovi Rebeka、Chilton Molly、Kato Kohji、Derivery Emmanuel、Collins Brett M.、Cullen Peter J, et al.
    • Journal Title

      Cell

      Volume: 186 Issue: 10 Pages: 2219-2237

    • DOI

      10.1016/j.cell.2023.04.003

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinical diversity and molecular mechanism of VPS35L-associated Ritscher-Schinzel syndrome2022

    • Author(s)
      Otsuji Shiomi、Nishio Yosuke、Tsujita Maki、Rio Marlene、Huber Celine、Anton-Plagaro Carlos、Mizuno Seiji、Kawano Yoshihiko、Miyatake Satoko、Simon Marleen、van Binsbergen Ellen、van Jaarsveld Richard H、Matsumoto Naomichi、Cormier-Daire Valerie、J.Cullen Peter、Saitoh Shinji、Kato Kohji
    • Journal Title

      Journal of Medical Genetics

      Volume: 60 Issue: 4 Pages: 359-367

    • DOI

      10.1136/jmg-2022-108602

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A novel missense variant in CUL3 shows altered binding ability to BTB-adaptor proteins leading to diverse phenotypes of CUL3-related disorders2021

    • Author(s)
      Kato Kohji、Miya Fuyuki、Oka Yasuyoshi、Mizuno Seiji、Saitoh Shinji
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: 66 Issue: 5 Pages: 491-498

    • DOI

      10.1038/s10038-020-00868-9

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Phosphorylated proteome analysis of a novel germline ABL1 mutation causing an autosomal dominant syndrome with ventricular septal defect2021

    • Author(s)
      Yamamoto Hidenori、Hayano Satoshi、Okuno Yusuke、Onoda Atsuto、Kato Kohji、Nagai Noriko、Fukasawa Yoshie、Saitoh Shinji、Takahashi Yoshiyuki、Kato Taichi
    • Journal Title

      International Journal of Cardiology

      Volume: 326 Pages: 81-87

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2020.10.032

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Expanding the phenotype of biallelic loss‐of‐function variants in the <scp> <i>NSUN2</i> </scp> gene: Description of four individuals with juvenile cataract, chronic nephritis, or brain anomaly as novel complications2020

    • Author(s)
      Kato Kohji、Mizuno Seiji、Morton Jenny、Toyama Miho、Hara Yuichiro、Wasmer Evangeline、Lehmann Alan、Ogi Tomoo
    • Journal Title

      American Journal of Medical Genetics Part A

      Volume: 185 Issue: 1 Pages: 282-285

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.61927

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Biallelic VPS35L pathogenic variants cause Ritscher-Schinzel-like syndrome: Description of clinical diversity and molecular mechanism.2021

    • Author(s)
      Shiomi Otsuji, Kohji Kato, Celine Huber,Seiji Mizuno, Mariene Rio, Satoko Miyatake, Naomichi Matsumoto, Valerie Cormier Daire, Shinji Saitoh
    • Organizer
      The American Society of Human Genetics Annual Meeting
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Uncovering the underlying molecular mechanism in patients with Retriever dysfunction2021

    • Author(s)
      Kohji Kato, Peter J Cullen
    • Organizer
      United Kingdom Membrane Trafficking
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] MYCN gain-of-function variants cause a novel megalencephaly syndrome, resulting from an excess proliferative function of mutant protein.2021

    • Author(s)
      Yosuke Nishio, Kohji Kato, Shiomi Otsuji, Tran Mau Them Fred4,Shinji Saitoh
    • Organizer
      The American Society of Human Genetics Annual Meeting
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2024-12-25  

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