胎生期の低栄養はミトコンドリア機能を介した慢性腎臓病の進行に関連するか

Research Project

Project/Area Number	20K16919
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research Institution	University of Yamanashi
Principal Investigator	後藤美和山梨大学, 大学院総合研究部, 特任助教 (70327576)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2020: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywords	低出生体重児 / 慢性腎疾患 / ミトコンドリア / GDF15
Outline of Research at the Start	低出生体重児が慢性腎臓病（Chronic Kidney Disease：CKD）を発症する機序についてはいまだ不明な点が多い。子宮内発育不全にともなう低出生体重児では、膵臓、肝臓、骨格筋などの主要臓器において酸化ストレスの増加とミトコンドリア(Mt)機能の異常が観察されているが、腎臓において同様の変化があるかについては十分な検討がなされていない。本研究は、CKDで主に障害を受ける糸球体上皮細胞がMt機能障害の影響を受けやすい細胞であることに着目し、低出生体重児のCKDとMt機能異常に関連があるのかという点を、症例とモデル動物により明らかにし、腎予後の改善につなげることを目的としている。
Outline of Annual Research Achievements	低出生体重児は、慢性腎臓病となるリスクが高いことが知られているが、その機序についてはいまだ不明な点が多い。本研究では主に障害をうける糸球体上皮細胞がミトコンドリア機能の影響を受けやすい細胞であること、慢性腎臓病を発症した低出生体重児の腎組織ではミトコンドリア機能に関連した蛋白の発現低下が観察されていことから低出生体重児の慢性腎臓病とミトコンドリア機能異常に関連があるのかという点を解明することを目的とした。これまでの研究で、早産低出生体重児を対象に、血中および尿中のGrowth Differentiation Factor-15（GDF15）を測定した。GDF15はミトコンドリア病の診断マーカーでもあり、低酸素、酸化ストレス、炎症、組織傷害などにより産生されるストレス応答性サイトカインである。早産低出生体重児40例、対照症例30例を比較検討した結果、早産低出生体重児群では、対照群と比して有意に血中GDF15値が高値であることが示された。ベースラインとなる推定糸球体濾過率、血圧、肥満度については有意差を認めなかった。これまでの先行報告において、血中GDF-15のレベルは腎内GDF15転写物レベルと有意に相関していることが成人の検討から報告されており、腎臓におけるGDF-15発現の亢進は、初期の腎障害に対する保護反応としてとらえられている。また、血中GDF15値の上昇は推定糸球体濾過量低下の予測因子であることが報告されている。成人の多数の報告も踏まえると、早産低出生体重児群は腎機能低下のリスク群であり、この群においても血中GDF15値が今後の腎機能の予測因子になる可能性が示唆される結果であった。一方、尿中GDF15値に関しては、症例数を増やした結果、対照群と比較して早産低出生体重児群で高い傾向はなく、むしろ優位に低い結果となった。この結果の理由についてはさらなる検討が必要である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 4: Progress in research has been delayed. Reason 早産低出生体重児群および対照群の症例数が予定数より少ない状況である。令和3年度までは新型コロナウイルス感染の流行による医療機への受診控えにより登録症例数が減少していた。令和4年度については対象となる早産低出生体重児の数が少なく引き続き新規症例数が少なくなっている。動物実験については、新型コロナウイルスの第７．８波による施設る様々な制限によりその進行にかなりの遅れがでている。
Strategy for Future Research Activity	目的１である、小児期から若年成人期に達した低出生体重児における酸化ストレスおよびミトコンドリア病バイオマーカーの変化と糸球体上皮細胞障害の関連に関しては、調査期間を延長して対象の組み入れを継続して行っている。対象となる低出生体重児の受診は、そのほとんどが7月から8月に集中する。今年度、新たに組み入れた対象に関しては、迅速に検査を進め、研究期間内に評価を行いたい。尿中落下ポドサイト数については、現在real-time PCRを用いた評価方法を検討しており、研究方法の確立を早急に進める。目的2の、子宮内発育遅延のモデル動物における糸球体上皮細胞のミトコンドリアおよび腎機能の解析に関しては、動物実験の開始が遅れている。現在の計画では子宮内発育遅延のモデルラットが研究期間内に明らかな腎機能低下までには至らない可能性がある。そのため、研究方法の一部の変更を予定している。また、現在のエフォートを増やして対応することを予定している。