Elucidation of the pathogenesis of immune disorders in MIRAGE syndrome and its application to the development of new therapies

• Project/Area Number: 20K16942
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: National Defense Medical College
• Principal Investigator: Sekinaka Yujin 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 小児科学, 助教 (90837238)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: MIRAGE症候群 / SAMD9 / 原発性免疫不全症 / 自己炎症症候群 / 樹状細胞 / 免疫不全症 / 自己炎症疾患 / サイトカイン異常 / 免疫異常

Outline of Research at the Start

MIRAGE症候群は造血異常、感染症、成長障害、先天性副腎低形成症、性腺異常、消化器
症状などの多彩な症状を呈する予後不良の小児難病である。本研究では、MIRAGE症候群の免疫異常を解析し、免疫不全および自己炎症の発症機序を解明すると共に、原因遺伝子SAMD9の免疫系における機能を明らかにする事を目的とする。そのために、MIRAGE症候群の免疫異常の実態調査、樹状細胞異常とT細胞調節障害の解析、炎症性サイトカイン産生亢進の解析、免疫系におけるSAMD9機能解析を実施する。

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study was to elucidate the pathogenesis of immunodeficiency and autoinflammation in MIRAGE syndrome caused by hyperfunctional mutations of SAMD9, to develop new treatment methods, and to clarify the function of SAMD9 in the immune system.
(1) Patients with MIRAGE syndrome show abnormalities in immune cells such as dendritic cells, which are involved in immunodeficiency symptoms and autoinflammatory disease-like conditions.(2) The immune abnormalities in MIRAGE syndrome patients may progress over time and require long-term follow-up.(3) Analysis using diseased iPS cells suggests that dendritic cells in MIRAGE syndrome exhibit maturation defects and abnormal cell morphology, which may be the cause of the immune abnormalities. Further clarification of the pathogenesis of MIRAGE syndrome will be sought through analysis of cellular functions.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、MIRAGE症候群の免疫異常に焦点を絞り、免疫不全および自己炎症の発症機序を解明し新規治療法を開発する事、原因遺伝子SAMD9の免疫系における機能を明らかにする事を目的とした。これまでMIRAGE症候群の詳細な免疫学的解析は行われておらず、本研究で免疫学的な異常を同定することで、患者の感染症及び自己炎症症状の予防及び治療に活かすことが出来た。また、SAMD9の機能を解析することで、免疫系におけるSAMD9の役割を知ることが出来た。近年、免疫不全と自己炎症を合併する免疫異常が注目を浴びているが、本研究により樹状細胞の分化異常、機能異常からその病態を解明し、新たな疾患概念を構築した。

Research Products

• [Journal Article] Successful Treatment of Granulomatous-lymphocytic Interstitial Lung Disease in a Patient with CTLA-4 Deficiency (2023)
  • Author(s): Nishimura Masashi、Miyata Jun、Tanigaki Tomomi、Nomura Sakika、Serizawa Yusuke、Igarashi Syunya、Itou Koki、Ohno Tomohiro、Kurata Yuhei、Kimizuka Yoshifumi、Fujikura Yuji、Sekinaka Yujin、Sekinaka Kanako、Matsukuma Susumu、Nonoyama Shigeaki、Kawana Akihiko
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 62 Issue: 6 Pages: 871-875
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0076-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2023-03-15
• [Journal Article] Rare <i>TCF3</i> variants associated with pediatric B cell acute lymphoblastic leukemia (2023)
  • Author(s): Miyamoto Satoshi、Urayama Kevin Y.、Arakawa Yuki、Koh Katsuyoshi、Takahashi Hiroyuki、Keino Dai、Toyama Daisuke、Takita Junko、Tomizawa Daisuke、Morio Tomohiro、Sekinaka Yujin、Manabe Atsushi、Takagi Masatoshi
  • Journal Title: Pediatric Hematology and Oncology Volume: - Issue: 1 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1080/08880018.2023.2201302
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Primary Immunodeficiency Database in Japan (2022)
  • Author(s): Mitsui-Sekinaka Kanako、Sekinaka Yujin、Endo Akifumi、Imai Kohsuke、Nonoyama Shigeaki
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 12 Pages: 805766-805766
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.805766
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Courses of IKAROS and CTLA4 Deficiencies: A Systematic Literature Review and Retrospective Longitudinal Study (2022)
  • Author(s): Hoshino A, Toyofuku E, Mitsuiki N, Yamashita M, Okamoto K, Yamamoto M, Kanda K, Yamato G, Keino D, Yoshimoto-Suzuki Y, Kamizono J, Onoe Y, Ichimura T, Nagao M, Yoshimura M, Tsugawa K, Igarashi T, Mitsui-Sekinaka K, Sekinaka Y, Doi T, Yasumi T, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Nonoyama S, Morio T, Latour S, Kanegane H.
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 12 Pages: 784901-784901
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.784901
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical and Immunological Analyses of Ten Patients with MIRAGE Syndrome. (2021)
  • Author(s): Mitsui-Sekinaka K, Narumi S, Sekinaka Y, Uematsu K, Yoshida Y, Amano N, Shima H, Hasegawa T, Nonoyama S.
  • Journal Title: J Clin Immunol. Volume: 41 Issue: 3 Pages: 709-711
  • DOI: 10.1007/s10875-020-00964-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 長期生存MIRAGE症候群における遺伝学的、免疫学的特徴の経時的変化 (2023)
  • Author(s): 古園美和、牧村美佳、都研一、中尾佳奈子、鳴海覚志、萩原秀俊、関中佳奈子、關中悠仁、森谷邦彦 今井耕輔
  • Organizer: 第56回日本小児内分泌学会学術集会
• [Presentation] 長期生存MIRAGE症候群における遺伝学的、免疫学的特徴の経時的変化 (2023)
  • Author(s): 古園美和、牧村美佳、都研一、中尾佳奈子、鳴海覚志、萩原秀俊、関中佳奈子、關中悠仁、森谷邦彦 今井耕輔
  • Organizer: 小児分子内分泌研究会