| Project/Area Number |
20K17028
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
河島 圭吾 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (00852104)
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| Project Period (FY) |
2024-01-17 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | B型肝炎 / CD8+T細胞 / 共刺激シグナル / HBV / B型肝炎ウイルス / T細胞 / HBV特異的T細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
B型肝炎ウイルス（HBV）の排除には、感染細胞を選択的に排除できるHBV特異的CD8+ T細胞応答の誘導が重要である。しかし、B型慢性肝炎患者では、HBV特異的T細胞の機能性（抗ウイルス効果）は脆弱であり、HBV特異的な免疫寛容状態にある。申請者は、この免疫寛容の誘導におけるT細胞活性化シグナルの役割を研究している。本研究では、T細胞活性化シグナルを直接的に刺激することで、HBV特異的CD8+ T細胞の機能的分化を選択的に誘導できるか、さらにその際のHBV抑制効果を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
B型肝炎ウイルス（hepatitis B virus; HBV）の排除には、HBV特異的CD8+T細胞の免疫寛容の回避すなわち機能的なCD8+T細胞応答の誘導が重要である。我々は予備実験において、免疫寛容となったHBV特異的CD8+T細胞が、T細胞の共刺激シグナルであるOX40分子を高発現していることを見出した。そこで本研究は、「OX40の刺激がHBV特異的CD8+T細胞を抗原依存的に活性化し、HBVを持続的に抑制するか」を解明することを目的に行なった。
研究初年度には、OX40シグナル刺激のHBV特異的T細胞応答およびHBV発現への影響を主に検討した。OX40シグナルを刺激抗体で活性化すると、養子移入したHBV特異的CD8+T細胞は、肝臓内で機能的なT細胞へと一過性に分化し、肝臓内HBV-mRNAの発現を抑制することを見出した。
研究最終年度となる2年目には、その抗HBV効果の持続性を検討した。T細胞を養子移入すると同時にOX40シグナルを刺激すると、血清HBs抗原はOX40抗体の投与7日後から有意に減少し始め、21日後にはOX40抗体投与前の1000分の1以下にまで減少した。さらに、OX40抗体投与180日後まで、血清HBs抗原および肝臓内HBV-mRNAの抑制の持続性が確認できた。
本研究を通じて、OX40シグナルの刺激により、HBV特異的CD8+T細胞の機能的分化が誘導されること、さらには、その一過性の誘導によりHBV-mRNAの転写が抑制され続けていることが示された。本研究は、2年目途中にて、研究代表者の海外留学により一時中断する。研究再開後には、免疫寛容となるT細胞がOX40を発現するメカニズムや、一過性のT細胞活性化が持続的なHBV抑制を誘導するメカニズムを解析する予定である。
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