| Project/Area Number |
20K17030
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
Ohta Yuki 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (80867549)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 大腸癌 / 幹細胞 / がん幹細胞 / 休止細胞 / 化学療法耐性 / イメージング |
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| Outline of Research at the Start |
近年の化学療法の進歩により，切除不能消化器進行がんの治療成績は飛躍的に向上してきたが，根治治療は達成されていない．このような難治性は，化学療法耐性と腫瘍再構築能を併せもつ「がん幹細胞」による腫瘍再発性に起因すると考えられている．本研究では，患者由来がんオルガノイド技術，ゲノム編集技術，生体機能マーカーの多色蛍光可視化とその生体イメージング技術を駆使し，イメージング解析次元と時空間分解能の向上を図ることにより，これまで未達成であった生体内における臨床がんの化学療法剤耐性の動態を可視化する．
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| Outline of Final Research Achievements |
Cancer relapse after chemotherapy remains a main cause of cancer-related death. Although the relapse is thought to result from the propagation of resident cancer stem cells (CSCs), a lack of experimental platforms that enable prospective analysis of CSC dynamics has hindered testing of this hypothesis. Here, we develop a live genetic lineage-tracing system that allows longitudinal tracking of individual cells in xenotransplanted human colorectal cancer organoids and identify CSCs that display a dormant behavior in a chemo-naive state. Intravital imaging directly demonstrates the persistence of dormant CSCs during chemotherapy, followed by clonal expansion. Transcriptome analysis reveals an up-regulation of cell adhesion molecule in dormant CSCs. Chemotherapy disrupts cell adhesion molecule and induces the breaking of dormancy in CSCs. These results offer a viable therapeutic approach to overcome refractoriness of human colorectal cancer to conventional chemotherapy.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
消化器がんの根治治療開発には、化学療法耐性と腫瘍再構築能を併せもつ「がん幹細胞」の理解が必要である。がん幹細胞の増殖動態を解き明かすためには時間軸に沿った動的な解析が不可欠である一方、実験基盤の欠如により生体内でのがん幹細胞動態についてはブラックボックスであった。本研究では臨床消化器がんの培養技術、幹細胞の増殖動態を可視化する革新的な遺伝子編集技術及び多光子顕微鏡を用いた生体イメージング技術により、腫瘍維持と薬剤抵抗、再発のそれぞれのフェーズにおけるがん幹細胞の時空間ダイナミクスの解明を達成した。本研究成果は消化器がんの再発・転移メカニズムの理解を深め、根源治療法の開発に繋がると期待される。
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