Analysis of tumor-associated neutrophils at the invasive front of submucosal invasive colorectal cancer

• Project/Area Number: 20K17057
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: Sudo Gota 札幌医科大学, 医学部, 訪問研究員 (60830130)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 大腸がん / 粘膜下層浸潤 / 腫瘍微小環境 / サイトカイン / MMP9 / 微小環境 / 腫瘍関連マクロファージ / 腫瘍関連好中球 / SAA1 / 好中球 / 遺伝子発現

Outline of Research at the Start

大腸がんの粘膜下層(SM)への浸潤・転移は、早期がんの治療方針を決める上で重要な問題であり、正確な予測マーカーや新規治療標的の同定が必要である。我々は大腸がん臨床検体のトランスクリプトーム解析を行い、大腸SMがん浸潤先進部で高発現する遺伝子を同定し、その周囲に好中球が有意に集簇していることを見いだした。近年、がん微小環境において腫瘍関連好中球が浸潤・転移に重要な働きをする可能性が提示されているが、そのメカニズムは十分に解明されていない。本研究は、大腸がん浸潤先進部における好中球の役割を解明することで、SMがんの浸潤・転移の分子病態を明らかとし、新規診断・治療法の開発につなげることを目的とする。

Outline of Final Research Achievements

Submucosal invasion and lymph node metastasis are important issues affecting treatment options for early colorectal cancer (CRC). We identified that serum amyloid A1 (SAA1) was specifically expressed in poorly differentiated regions (PORs) at the invasive front of T1 CRCs. Upregulation of SAA1 in CRC cells promoted cell migration and invasion. Co-culture experiments suggested that interleukin 1β (IL-1β) produced by macrophages induces SAA1 expression in CRC cells. These findings were supported by immunohistochemical analysis of primary T1 CRCs showing accumulation of macrophages and neutrophils at SAA1-positive invasive front regions. SAA1 produced by CRC cells stimulated upregulation of MMP9 in macrophages and neutrophils. Our data suggest that tumor-associated macrophages at the invasive front of early CRCs promote cancer cell migration and invasion through induction of SAA1, and that SAA1 may be a predictive biomarker and a therapeutic target.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

大腸粘膜下層浸潤がん(SMがん)の約90%はリンパ節転移がなく、低侵襲な内視鏡治療により根治切除が可能である。しかし、現行の転移リスク層別化基準に従って、内視鏡治療後に追加外科手術を行ったSMがん症例の約90%が過剰な外科治療となっている。我々は浸潤先進部の低分化成分・簇出において、SAA1が特異的に高発現することを見いだした。さらに免疫組織染色解析から結果、SAA1高発現領域の周囲にマクロファージと好中球が有意に集簇すること、これらがSSA1刺激によりMMP9を産生することを明らかにした。本研究から、SAA1が浸潤・転移予測マーカーや治療標的として有用性である可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Activated macrophages promote invasion by early colorectal cancer via an interleukin 1β‐serum amyloid A1 axis (2021)
  • Author(s): Sudo Gota、Aoki Hironori、Yamamoto Eiichiro、Takasawa Akira、Niinuma Takeshi、Yoshido Ayano、Kitajima Hiroshi、Yorozu Akira、Kubo Toshiyuki、Harada Taku、Ishiguro Kazuya、Kai Masahiro、Katanuma Akio、Yamano Hiro‐o、Osanai Makoto、Nakase Hiroshi、Suzuki Hiromu
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Issue: 10 Pages: 4151-4165
  • DOI: 10.1111/cas.15080
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Retrograde Colonic Intussusception Caused by a Pedunculated Adenoma (2021)
  • Author(s): Sudo Gota、Takagi Hideyasu、Goto Akira、Nakahara Seiya、Hinoda Yuji、Nakase Hiroshi
  • Journal Title: American Journal of Gastroenterology Volume: 116 Issue: 9 Pages: 1822-1822
  • DOI: 10.14309/ajg.0000000000001173
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An Integrated Epigenome and Transcriptome Analysis to Clarify the Effect of Epigenetic Inhibitors on GIST (2021)
  • Author(s): NIINUMA TAKESHI、KITAJIMA HIROSHI、YAMAMOTO EIICHIRO、MARUYAMA REO、AOKI HIRONORI、HARADA TAKU、ISHIGURO KAZUYA、SUDO GOTA、TOYOTA MUTSUMI、YOSHIDO AYANO、KAI MASAHIRO、NAKASE HIROSHI、SUGAI TAMOTSU、SUZUKI HIROMU
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 41 Issue: 6 Pages: 2817-2828
  • DOI: 10.21873/anticanres.15062
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lower gastrointestinal bleeding from Dieulafoy's lesion in the transverse colon (2021)
  • Author(s): Sudo Gota、Takagi Hideyasu、Nakase Hiroshi
  • Journal Title: Digestive Endoscopy Volume: 33 Issue: 4
  • DOI: 10.1111/den.13936
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dual EZH2 and G9a inhibition suppresses multiple myeloma cell proliferation by regulating the interferon signal and IRF4-MYC axis. (2021)
  • Author(s): Ishiguro K, Kitajima H, Niinuma T, Maruyama R, Nishiyama N, Ohtani H, Sudo G, Toyota M, Sasaki H, Yamamoto E, Kai M, Nakase H, Suzuki H.
  • Journal Title: Cell Death Discovery Volume: 7 Issue: 1 Pages: 7-7
  • DOI: 10.1038/s41420-020-00400-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 活性化マクロファージはIL-1β-SAA1 axisを介して早期大腸がんの浸潤を促進する． (2021)
  • Author(s): 須藤豪太，山本英一郎，青木敬則，髙澤啓，新沼猛，久保俊之，萬顕，吉戸文乃，北嶋洋志，甲斐正広，小山内誠，仲瀬裕志，鈴木拓．
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] エピジェネティック阻害剤のGIST細胞におけるエピゲノム修飾，遺伝子発現への影響の統合解析． (2021)
  • Author(s): 吉戸文乃，須藤豪太，北嶋洋志，新沼猛，甲斐正広，原田拓，佐々木基，久保俊之，仲瀬裕志，菅井有，鈴木拓．
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Helicobacter pylori除菌後胃がんと背景胃粘膜におけるDNAメチローム解析． (2021)
  • Author(s): 山本英一郎，吉戸文乃，須藤豪太，三橋慧，北嶋洋志，新沼猛，甲斐正広，原田拓，佐々木基，久保俊之，山野泰穂，仲瀬裕志，菅井有，鈴木拓．
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 早期大腸がん浸潤先進部の分子解析 (2020)
  • Author(s): 須藤豪太, 山本英一郎, 青木敬則, 高澤啓, 新沼猛, 久保俊之, 萬顕, 北嶋洋志, 甲斐正広, 小山内誠, 仲瀬裕志, 鈴木拓
  • Organizer: 第79回日本癌学会総会
• [Presentation] AEBP1の発現上昇は大腸がんの腫瘍血管新生を促進する (2020)
  • Author(s): 山本英一郎, 萬顕, 新沼猛, 北嶋洋志, 須藤豪太, 甲斐正広, 高野賢一, 仲瀬裕志, 鈴木拓
  • Organizer: 第79回日本癌学会総会
• [Presentation] 新規大腸がん間質関連遺伝子の同定とがん微小環境における機能の解明 (2020)
  • Author(s): 須藤豪太, 山本英一郎, 三橋慧, 久保俊之, 山野泰穂, 鈴木拓, 仲瀬裕志
  • Organizer: 第106回日本消化器病学会総会