大腸癌における静止期癌幹細胞関連分子BEX2の解析

• Project/Area Number: 20K17068
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• Principal Investigator: 虻江 誠 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん幹細胞研究部, 特任研究員 (50599967)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: BEX2 / 胃がん / 大腸癌 / がん幹細胞 / 大腸がん

Outline of Research at the Start

大腸癌は現在も死亡数が年間４．５万人に上り、新たな治療手段が望まれる癌の一つであり、治療抵抗性の原因となる癌幹細胞とその機能分子が同定できれば新規治療法の開発に弾みがつく。本課題では、大腸癌における分子Xの役割を、特に癌幹細胞の観点から明らかにし、その分子機構の全容を解明することで、大腸癌の新たな治療薬開発の端緒を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

近年、癌組織の中に「癌幹細胞」の存在が報告されている。癌幹細胞は静止期（G0期）に存在するため、抗癌剤や放射線照射に対して強い耐性を持ち、治療抵抗性の主因を担っている。従って、静止期に存在する癌幹細胞を通常の細胞周期に誘導できれば、効果的な癌治療に結びつく。血液癌においてはFbw7分子が静止期の維持に重要であることが示されている。しかし、固形癌幹細胞における静止期の維持に関しては、多くの点が未解明のままである。　私たちはこれまで、癌細胞の「免疫不全マウスにおける造腫瘍能」を指標に癌幹細胞をスクリーニングした結果、胆管癌においてBEX2発現細胞が静止期癌幹細胞であり、BEX2自身が静止期癌幹細胞の維持に重要な機能を果たすことを見出した。BEX2高発現癌細胞は、ミトコンドリアタンパクTUFMと共同して酸化的リン酸化を抑制し、静止期に移行することで、抗癌剤耐性能を獲得していた。以上から、静止期癌幹細胞に発現するBEX2は治療に応用できる新規標的であると考えられた。
申請者らは続いて、BEX2の他癌種における発現のスクリーニングを行ったところ、大腸癌で高発現することを認めた。大腸癌は現在も死亡数が年間４．５万人に上り、新たな治療手段が望まれる癌の一つであり、治療抵抗性の原因となる癌幹細胞とその機能分子が同定できれば新規治療法の開発に弾みがつく。本課題では、大腸癌におけるBEX2の役割を、特に癌幹細胞の観点から明らかにし、その分子機構の全容を解明することで、大腸癌の新たな治療薬開発の端緒を目指す。
本年度は昨年度に引き続き、大腸癌および胃癌にも検索範囲を広げ、細胞株を用いた検討を進めた。さらに、胃癌臨床検体の解析を行い、臨床的意義の検討を行った。

Research Products

• [Journal Article] BEX2 is poor prognostic factor and required for cancer stemness in gastric cancer (2023)
  • Author(s): Yasumoto Akihiro、Fujimori Haruna、Mochizuki Mai、Shibuya-Takahashi Rie、Nakamura-Shima Mao、Shindo Norihisa、Yamaguchi Kazunori、Fukushi Daisuke、Wakui Yuta、Sugai Takahiro、Iwai Wataru、Abue Makoto、Sato Ikuro、Satoh Kennichi、Katayose Yu、Yasuda Jun、Shibata Chikashi、Tamai Keiichi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 655 Pages: 59-67
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.03.025
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical and genomic features of non‐small cell lung cancer occurring in families (2023)
  • Author(s): Miyabe Shingo、Ito Shin、Sato Ikuro、Abe Jiro、Tamai Keiichi、Mochizuki Mai、Fujimori Haruna、Yamaguchi Kazunori、Shindo Norihisa、Shima Hiroshi、Yamazaki Tomoko、Abue Makoto、Okada Yoshinori、Yasuda Jun
  • Journal Title: Thoracic Cancer Volume: 14 Issue: 10 Pages: 940-952
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14825
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BEX2 suppresses mitochondrial activity and is required for dormant cancer stem cell maintenance in intrahepatic cholangiocarcinoma (2020)
  • Author(s): Tamai Keiichi、Nakamura-Shima Mao、Shibuya-Takahashi Rie、Kanno Shin-Ichiro、Yasui Akira、Mochizuki Mai、Iwai Wataru、Wakui Yuta、Abue Makoto、Yamamoto Kuniharu、Miura Koh、Mizuma Masamichi、Unno Michiaki、Kawamura Sadafumi、Sato Ikuro、Yasuda Jun、Yamaguchi Kazunori、Sugamura Kazuo、Satoh Kennichi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 21592-21592
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78539-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD109 promotes the tumorigenic ability and metastatic motility of pancreatic ductal adenocarcinoma cells (2020)
  • Author(s): Hatsuzawa Yuuri、Yamaguchi Kazunori、Takanashi Tomoka、Sato Ikuro、Tamai Keiichi、Mochizuki Mai、Iwai Wataru、Wakui Yuta、Abue Makoto、Yamamoto Kuniharu、Yasuda Jun、Mizuma Masamichi、Unno Michiaki、Sugamura Kazuo
  • Journal Title: Pancreatology Volume: 20 Issue: 3 Pages: 493-500
  • DOI: 10.1016/j.pan.2020.01.013
  • Peer Reviewed