右心不全特異的な分子標的療法の創出に向けた基盤研究

• Project/Area Number: 20K17167
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 伊藤 章吾 久留米大学, 医学部, 助教 (60647808)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 右室不全 / 補体経路 / 右心不全 / 肺動脈結紮術 / マウス / C3a / 肺動脈結紮モデル / 分子標的療法 / 肺動脈結紮

Outline of Research at the Start

本研究は、右心不全に対する分子標的療法を創出することを目的とした研究である。なぜなら、右心不全に対する特効薬はなく、右心不全があることによって薬物治療の選択が難しくなるからである。右心不全だけを改善する治療ターゲットを探すため、網羅的遺伝子発現解析を行うと、右心室で補体副経路が活性化していることが分かった。補体副経路は自然免疫に重要なタンパクであるが、心臓での役割は分かっていない。補体副経路を阻害することでマウスの右心不全モデルで右室機能が悪化しなかったことから、補体副経路を阻害すれば右心不全を治療できるようになると考え、メカニズムの解明を行いたい。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、右心不全に対する分子標的療法を創出することを目的とした研究である。なぜなら、右心不全に対する特効薬はなく、右心不全があることによって薬 物治療の選択が難しくなるからである。右心不全だけを改善する治療ターゲットを探すため、網羅的遺伝子発現解析を行うと、右心室で補体副経路が活性化して いることが分かった。補体副経路は自然免疫に重要なタンパクであるが、心臓での役割は分かっていない。補体副経路を阻害することでマウスの右心不全モデル で右室機能が悪化しなかったことから、補体副経路を阻害すれば右心不全を治療できるようになると考え、メカニズムの解明を行いたい。 現在主にわかっていることとして、肺動脈結紮マウスモデルを用いると右室不全の進展が有意に抑制されること、心不全や線維化関連遺伝子発現がC3ノックアウ トマウスで抑制されること、C3KOマウスの肺動脈結紮マウスでは催不整脈性が抑制されること、これらと同様の事象がC3a受容体阻害剤によっても確認された、 これらのことが明らかになった。このことを基に、培養細胞を用いた実験で、C3aの直接の下流にあたる転写制御因子をいくつか同定したこと、既知のケモカイ ンの発現量もC3-C3a経路の阻害によって低下し、さらにこの現象はin vivo-in vitroに共通して認められた。 これらの主たる表現系を基に、メカニズムを解明するために追加の実験系をいくつか確立し、さらなる解析を進めている。特に、右室疾患と催不整脈性の関連が 知られており、不整脈の誘発実験(ペーシングなど)、単離心筋の性質の検討を行う。
さらに、C3aの下流となる炎症性サイトカインの作用についても検討を行った。

Research Products

• [Journal Article] The complement C3-complement factor D-C3a receptor signalling axis regulates cardiac remodelling in right ventricular failure (2022)
  • Author(s): Shogo Ito, Hisayuki Hashimoto, Yoshikazu Kishino,Yoshihiro Fukumoto, Keiichi Fukuda, Shinsuke Yuasa, et al.
  • Journal Title: Nature Communication Volume: 13 Issue: 1 Pages: 5409-5409
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33152-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 右心不全に対する補体系の役割の解明 (2020)
  • Author(s): 伊藤章吾、福本義弘
  • Journal Title: 血管 Volume: 43 Pages: 9-12
• [Presentation] Development of molecular targeted therapy against right ventricular failure: involvement in complement C3- factor D- C3a pathway (2023)
  • Author(s): Shogo Ito, et al.
  • Organizer: Basic cardiovascular science 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 補体C3-D因子-C3a受容体のシグナル経路は右室不全における心臓リモデリングを制御する (2023)
  • Author(s): 伊藤章吾
  • Organizer: 第8回 日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 右心不全特異的な分子標的療法の創出に向けた基盤研究 (2022)
  • Author(s): 伊藤章吾
  • Organizer: 第51回日本心脈管作動物質学会学術集会
• [Presentation] マウスを用いた補体副経路の制御による心室細動抑制効果の検討 (2022)
  • Author(s): 伊藤章吾
  • Organizer: 第266回日本循環器学会関東甲信越地方会
• [Presentation] Development of molecular targeted therapy against right ventricular failure: involvement in a network of immunocompetent cells (2020)
  • Author(s): Shogo Ito, Shinsuke Yuasa, Jin Komuro, Toshiomi Katsuki, Mai Kimura, Dai Kusumoto, Hisayuki Hashimoto, Ryohei Majima, Keiichi Fukuda, Hiroki Aoki, Yoshihiro Fukumoto.
  • Organizer: Basic Cardiovascular Science 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of molecular targeted therapy against right ventricular failure: involvement in a network of immunocompetent cells (2020)
  • Author(s): Shogo Ito, Shinsuke Yuasa, Takahiro Nakamura, Yohei Akiba, Jin Komuro, Toshiomi Katsuki, Mai Kimura, Dai Kusumoto, Hisayuki Hashimoto, Keiichi Fukuda, Yoshihiro Fukumoto.
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2020
  • Int'l Joint Research