Understanding the pathogenesis of obesity-related tubulopathy from the perspective of lysosomal dysfunction

• Project/Area Number: 20K17279
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Minami Satoshi 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (00791592)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 肥満関連尿細管症 / リソソーム / オートファジー / 飽和脂肪酸 / TFEB / FGF21 / 近位尿細管細胞 / リソソーマルエクソサイトーシス / 腎臓学 / リソソーム機能

Outline of Research at the Start

肥満腎症は、巣状分節性に糸球体硬化をきたすことがその本態であると考えられてきたが、申請者らはメタボリックシンドロームを模した高脂肪食負荷マウスの腎尿細管では、リソソームに層状の物質が蓄積するとともにオートファジー活性が低下することを見出し、肥満関連尿細管症（obesity-related tubulopathy;ORT）と名付けた。オートファジー活性の低下は尿細管細胞が本来処理すべき傷害オルガネラの蓄積を助長し、悪循環から尿細管傷害に至る。本研究ではORTをリソソームの機能障害として捉え、その病態生理を探索する。

Outline of Final Research Achievements

This study examined the pathogenesis of obesity-related tubulopathy (ORT; obesity-related tubulopathy) in detail. The results revealed that 1) TFEB is the most activated transcription factor under saturated fatty acid load, 2) its activation is due to the suppression of the mTORC1 non-classical pathway, and 3) TFEB activated during ORT suppresses the progression of kidney disease through the release of undigested material accumulated inside lysosomes into the tubular lumen by promoting lysosomal exocytosis. In addition, this study identified a mechanism by which the production of FGF21 is enhanced during ORT and this FGF21 counteracts the progression of kidney disease through improving autophagy stagnation and promoting mitochondrial biosynthesis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により①ORTの病態では尿細管でTFEBが活性化しリソソーマルエクソサイトーシスを亢進することによりリソソーム恒常性を維持しORTに対抗していること、②ORTの病態では尿細管でFGF21の産生が亢進しミトコンドリア生合成促進ならびにオートファジー停滞改善を介してORTに対抗していること、が明らかとなり、これまで大部分が未解明であったORTの病態メカニズムの一端を解明することができた。以上から今後は肥満関連腎症や糖尿病関連腎臓病に対して、TFEB-リソソーマルエクソサイトーシス経路の活性化やFGF21産生の促進を標的としたORTの病態に即した治療法の開発が期待される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] TIGEM/Federico II University(イタリア)
• [Int'l Joint Research] Baylor College of Medicine/Texas Children's Hospital(米国)
• [Journal Article] FGF21 and autophagy coordinately counteract kidney disease progression during aging and obesity (2024)
  • Author(s): Minami Satoshi、Sakai Shinsuke、Yamamoto Takeshi、Takabatake Yoshitsugu、Namba-Hamano Tomoko、Takahashi Atsushi、Matsuda Jun、Yonishi Hiroaki、Nakamura Jun、Maeda Shihomi、Matsui Sho、Matsui Isao、Isaka Yoshitaka
  • Journal Title: Autophagy Volume: 20 Issue: 3 Pages: 489-504
  • DOI: 10.1080/15548627.2023.2259282
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TFEB-mediated lysosomal exocytosis alleviates high fat diet?induced lipotoxicity in the kidney. (2023)
  • Author(s): Nakmura J, Yamamoto T*, Takabatake Y, Namba-Hamano T, Minami S, Takahashi A, Matsuda J, Sakai S, Yonishi H, Maeda S, Matsui S, Matsui I, Hamano T, Takahashi M, Goto M, Izumi Y, Bamba T, Sasai M, Yamamoto M, Matsusaka T, Niimura F, Yanagita M, Nakamura S, Yoshimori T, Ballabio A, Isaka Y.
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 8(4) Issue: 4
  • DOI: 10.1172/jci.insight.162498
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Autophagy and kidney aging (2023)
  • Author(s): Minami Satoshi，Yamamoto Takeshi，Yamamoto-Imoto Hitomi，Isaka Yoshitaka，Hamasaki Maho
  • Journal Title: Progress in Biophysics and Molecular Biology Volume: 179 Pages: 10-15
  • DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2023.02.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rubicon in Metabolic Diseases and Ageing (2022)
  • Author(s): Minami Satoshi、Nakamura Shuhei、Yoshimori Tamotsu
  • Journal Title: Frontiers in Cell and Developmental Biology Volume: 9 Pages: 816829-816829
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.816829
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic potential of Beclin1 for transition from AKI to CKD: autophagy-dependent and autophagy-independent functions (2022)
  • Author(s): Minami Satoshi、Nakamura Shuhei
  • Journal Title: Kidney International Volume: 101 Issue: 1 Pages: 13-15
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.10.021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] FGF21とオートファジーは協調的に加齢や肥満による腎臓病進展に対抗する (2023)
  • Author(s): 山本 毅士, 南 聡, 酒井 晋介, 高橋 篤史, 難波 倫子, 松田 潤, 余西 洋明, 中村 隼, 前田 志穂美, 松井 翔, 河合 秀亮, 高畠 義嗣, 猪阪 善隆
  • Organizer: 第66回日本腎臓学会
• [Presentation] TFEBは尿中へのリン脂質排出促進により肥満関連尿細管症に対して保護的に働く (2022)
  • Author(s): 中村隼,山本毅士,高畠義嗣,難波倫子,南聡,高橋篤史,松田潤,酒井晋介,前田志穂美,松井翔,新村文男,松阪泰二,猪阪善隆
  • Organizer: 第65回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] TFEBはリソソーマルエクソサイトーシスを介したリン脂質蓄積抑制により腎保護的に働く (2021)
  • Author(s): 中村隼,山本毅士.高畠義嗣,難波倫子,南聡,高橋篤史,松田潤,酒井晋介,余西洋明,前田志穂美,新村文男,松阪泰二,猪阪善隆
  • Organizer: 第64回日本腎臓学会学術総会
• [Remarks] 加齢や肥満に伴う腎臓病に対抗する機構を解明
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2023/20230921_2
• [Remarks] 肥満に伴う腎臓病に対抗するメカニズムを発見
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2023/20230130_4