皮膚腫瘍免疫におけるインターフェロン誘導性遺伝子の解析とその制御法の開発

• Project/Area Number: 20K17353
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53050:Dermatology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 金丸 央 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 特定研究員 (20823313)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 腫瘍免疫 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 樹状細胞 / I型インターフェロン / サイトカイン / 悪性黒色腫 / 転写因子 / EGR1 / インターフェロン / T細胞

Outline of Research at the Start

近年、悪性腫瘍に対し免疫チェックポイント阻害薬の有効性が注目されているがその奏効率は未だ限定的である。これらの治療成績に影響を与える因子として、腫瘍内浸潤CD8+T細胞が重要であることが分かっている。CD8+T細胞に影響を与える因子として、I型インターフェロン(IFN)誘導性遺伝子の存在が重要であることを申請者等は近年報告し、腫瘍由来の特定の代謝産物がI型IFN誘導性遺伝子に重大な影響を与えていることを見出した。本研究は、I型IFN誘導性遺伝子および腫瘍由来の代謝産物の役割に焦点を当て、そのメカニズムを解明することで治療応用についての可能性を検討することを目的とした。

Outline of Annual Research Achievements

悪性腫瘍に対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の治療成績に影響を与える重要な因子としてI型インターフェロン(IFN)が報告されている。本研究はI型IFN誘導性遺伝子に焦点を当て、これらの遺伝子に重要な影響を与える因子を探索し、その病態における機序を解明することで、診断・予後マーカーとしての可能性を探り、さらに治療応用についての可能性を検討することを目的とした。腫瘍由来の代謝産物である乳酸に注目し解析を行い、乳酸がI型IFN誘導性遺伝子の一部を抑制していることが分かった。さらにマウス腫瘍モデルにおいて乳酸の投与下ではICIの抗腫瘍効果が減弱した。そこで乳酸の腫瘍免疫における役割について、自然免疫を担う重要な細胞である樹状細胞を用いて解析を行ったところ、乳酸の濃度依存的に抗腫瘍効果を持つサイトカインIL-12bの産生が抑制された。次に遺伝子レベルで網羅的な解析を行い、乳酸が樹状細胞において転写因子EGR1を誘導していることが分かった。さらにEGR1はヒトの悪性黒色腫組織において非浸潤癌より浸潤癌で有意に発現が上昇していた。乳酸および乳酸により誘導されたEGR1はICIによる悪性腫瘍の治療において新しい標的となりうる可能性があることが考えられた (Kanemaru et al. iScience, 2021)。 また別途、I型IFN誘導性遺伝子の一つである転写因子BATF2も浸潤悪性黒色腫で発現率が有意に上昇しており重要な診断マーカーである可能性が分かった (J Dermatol, 2020)。また本研究に付随した悪性黒色腫のマーカーに関する研究から、悪性黒色腫患者の血中cell-free DNAにおけるBRAFおよびMET遺伝子変異がBRAF阻害薬の治療時における新しいマーカーになりうる可能性があることが分かった (J Dermatol Sci, 2021)。

Research Products

• [Journal Article] A mechanism of cooling hot tumors: Lactate attenuates inflammation in dendritic cells (2021)
  • Author(s): Hisashi Kanemaru, Yukari Mizukami, Akira Kaneko, Hidemi Tagawa, Toshihiro Kimura, Haruka Kuriyama, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Shinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 9 Pages: 103067-103067
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103067
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Liquid biopsy-based analysis by ddPCR and CAPP-Seq in melanoma patients (2021)
  • Author(s): Akira Kaneko, Hisashi Kanemaru, Ikko Kajihara, Tselmeg Mijiddorj, Hitomi Miyauchi, Haruka Kuriyama, Toshihiro Kimura, Soichiro Sawamura, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Shinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science Volume: 102 Issue: 3 Pages: 158-166
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.04.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of Janus kinase 2 protein in extramammary Paget's disease (2021)
  • Author(s): Saki Otsuka-Maeda, Myangat Tselmeg Mijiddorj, Ikko Kajihara, Ryoko Sakamoto, Saori Yamada-Kanazawa, Hisashi Kanemaru, Yuki Nishimura, Soichiro Sawamura, Katsunari Makino, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Shinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Oncology Volume: 51 Issue: 7 Pages: 1176-1178
  • DOI: 10.1093/jjco/hyab062
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum levels of desmoglein-1 DNA copies in cell-free DNA of patients with pemphigus (2021)
  • Author(s): Yuki Kakitsuka, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Hisashi Kanemaru, Noritoshi Honda, Katsunari Makino, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • Journal Title: The Journal of Dermatology Volume: 48 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15620
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genomic landscape of circulating tumour DNA in metastatic extramammary Paget's disease (2021)
  • Author(s): S. Sawamura, T. Mijiddorj Myangat, I. Kajihara, K. Tanaka, M. Ide, R. Sakamoto, S. Otsuka-Maeda, H. Kanemaru, Y. Nishimura, S. Kanazawa-Yamada, K. Kashiwada-Nakamura, N. Honda, K. Makino, J. Aoi, T. Igata, T. Makino, S. Masuguchi, S. Fukushima, H. Ihn
  • Journal Title: Experimental Dermatology Volume: － Issue: 3 Pages: 341-348
  • DOI: 10.1111/exd.14476
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical significance of skin colonization of Pseudomonas aeruginosa in cutaneous squamous cell carcinoma (2021)
  • Author(s): Itsuki Takei, Soichiro Sawamura, Tselmeg Mijiddorj Myangat, Ikko Kajihara, Hisashi Kanemaru, Kayo Kashiwada-Nakamura, Katsunari Makino, Jun Aoi, Sinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima
  • Journal Title: The Journal of Dermatology Volume: － Issue: 12
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16148
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunotherapy with 4-1BBL-Expressing iPS Cell-Derived Myeloid Lines Amplifies Antigen-Specific T Cell Infiltration in Advanced Melanoma (2021)
  • Author(s): Kuriyama H, Fukushima S, Kimura T, Kanemaru H, Miyashita A, Okada E, Kubo Y, Nakahara S, Tokuzumi A, Nishimura Y, Kajihara I, Makino K, Aoi J, Masuguchi S, Tsukamoto H, Inozume T, Zhang R, Nakatsura T, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • Journal Title: Int J Mol Sci . Volume: 22(4) Issue: 4 Pages: 1958-1958
  • DOI: 10.3390/ijms22041958
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immune cell therapy against disseminated melanoma by utilizing induced pluripotent stem cell-derived myeloid cell lines producing interferon-beta or interleukin-15/interleukin-15 receptor alpha (2021)
  • Author(s): Mizuhashi S, Kubo Y, Fukushima S, Kanemaru H, Nakahara S, Miyasita A, Ishibashi T, Kuriyama H, Kimura T, Masuguchi S, Zhang R, Iwama T, Nakatsura T, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • Journal Title: J Dermatol Sci. Volume: - Issue: 2 Pages: 133-136
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.03.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleosome assembly protein 1-like 4, a new therapeutic target for proliferation and invasion of melanoma cells (2021)
  • Author(s): Mizuhashi S, Fukushima S, Ishibashi T, Kuriyama H, Kimura T, Kanemaru H, Kajihara I, Makino K, Miyashita A, Aoi J, Kita K, Ihn H.
  • Journal Title: J Dermatol Sci . Volume: - Issue: 1 Pages: 16-24
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.02.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Existence of Staphylococcus aureus correlates with the progression of extramammary Paget's disease: potential involvement of interleukin-17 and M2-like macrophage polarization (2021)
  • Author(s): R. Sakamoto, I. Kajihara, T. Mijiddorj, S. Otsuka-Maeda, S. Sawamura, Y. Nishimura, H. Kanemaru, S. Kanazawa-Yamada, K. Nakamura, N. Honda, K. Makino, J. Aoi, T. Igata, T. Makino, S. Masuguchi, S. Fukushima, J. Morinaga, Y. Komohara, H. Ihn
  • Journal Title: European Journal of Dermatology Volume: 1;31(1) Issue: 1 Pages: 48-54
  • DOI: 10.1684/ejd.2021.3972
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Methyl-CpG binding domain protein 3: a new diagnostic marker and potential therapeutic target of melanoma (2020)
  • Author(s): Takayuki Ishibashi, Ikko Kajihara, Satoru Mizuhashi, Haruka Kuriyama, Toshihiro Kimura, Hisashi Kanemaru, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Satoshi Fukushima, Kanako Kita, Hironobu Ihn
  • Journal Title: BioScience Trends Volume: 14 Issue: 5 Pages: 390-395
  • DOI: 10.5582/bst.2020.01048
  • NAID: 130007935965
  • ISSN: 1881-7815, 1881-7823
  • Year and Date: 2020-10-31
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Skin microbiome in acral melanoma: Corynebacterium is associated with advanced melanoma (2020)
  • Author(s): Mizuhashi S, Kajihara I, Sawamura S, Kanemaru H, Makino K, Aoi J, Makino T, Masuguchi S, Fukushima S, Ihn H.
  • Journal Title: J Dermatol . Volume: 48 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15633
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Circulating tumor necrosis factor‐α DNA are elevated in psoriasis (2020)
  • Author(s): Ryoko Sakamoto, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Hitomi Miyauchi, Kazumi Urata, Saki Otsuka-Maeda, Hisashi Kanemaru, Saori Kanazawa-Yamada, Noritoshi Honda, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • Journal Title: The Journal of Dermatology Volume: 47(9) Issue: 9 Pages: 1037-1040
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15422
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated circulating cell-free DNA levels in autoimmune bullous diseases (2020)
  • Author(s): Yuki Kakitsuka, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Hisashi Kanemaru, Noritoshi Honda, Katsunari Makino, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • Journal Title: The Journal of Dermatology Volume: 47(9) Issue: 9
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15485
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Retrospective study of COL1A1-PDGFB fusion gene-positive dermatofibrosarcoma protuberans in Kumamoto University (2020)
  • Author(s): Saki Otsuka‐Maeda, Ikko Kajihara, Hisashi Kanemaru, Soichiro Sawamura, Katsunari Makino, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • Journal Title: Clinical and Experimental Dermatology Volume: 45(8) Issue: 8 Pages: 1067-1068
  • DOI: 10.1111/ced.14312
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BATF2 expression as a novel marker for invasive phenotype in malignant melanoma (2020)
  • Author(s): Hidemi Tagawa, Hisashi Kanemaru, Toshihiro Kimura, Haruka Kuriyama, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • Journal Title: The Journal of Dermatology Volume: 47(10) Issue: 10 Pages: 372-373
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15495
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Single administration of avelumab induced a complete response in thyroid transcription factor-1 positive combined Merkel cell carcinoma (2020)
  • Author(s): Hisashi Kanemaru, Satoshi Fukushima, Yukari Mizukami, Soichiro Sawamura, Kayo Nakamura, Noritoshi Honda, Katsunari Makino, Ikko Kajihara, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Takeshi Kawasaki, Erina Kudou, Masayoshi Jhono, Takaaki Ito, Nobuyuki Arima, Hironobu Ihn
  • Journal Title: The Journal of Dermatology Volume: 47(11) Issue: 11 Pages: 1317-1321
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15543
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Matrin-3 plays an important role in cell cycle and apoptosis for survival in malignant melanoma (2020)
  • Author(s): Haruka Kuriyama, Satoshi Fukushima, Toshihiro Kimura, Etsuko Okada, Takayuki Ishibashi, Satoru Mizuhashi, Hisashi Kanemaru, Ikko Kajihara, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Seiji Okada, Hironobu Ihn, Kanako Kita
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science Volume: 100(2) Issue: 2 Pages: 110-119
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.08.013
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A mechanism of cooling hot tumors: lactate and its induced EGR1 are novel key factors that turn hot tumors into cold tumors (2021)
  • Author(s): Hisashi Kanemaru, Yukari Mizukami, Akira Kaneko, Hidemi Tagawa, Toshihiro Kimura, Haruka Kuriyama, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Katsunari Makino, Jun Aoi, Satoshi Fukushima
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology (46th JSID)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 乳酸による炎症性腫瘍から非炎症性腫瘍への誘導機序について (2021)
  • Author(s): 金丸央、水上裕加里、金子彰良、田川秀美、木村俊寛、栗山春香、梶原一亨、福島聡
  • Organizer: 第37回日本皮膚悪性腫瘍学会学術大会
• [Presentation] 乳酸によるhot tumorからcold tumorへの誘導メカニズムについて (2021)
  • Author(s): 金丸央、水上裕加里、金子彰良、田川秀美、木村俊寛、栗山春香、梶原一亨、福島聡
  • Organizer: 第25回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] アベルマブの単回投与で完全奏効を認めたTTF-1陽性メルケル細胞癌の1例 (2021)
  • Author(s): 金丸央、福島聡、柏田香代、本多教稔、牧野雄成、梶原一亨、青井淳、牧野貴充、尹浩信
  • Organizer: 第120回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] BRAF遺伝子変異陽性の原発不明悪性黒色腫の１例 (2021)
  • Author(s): 古荘晶子、金丸央、水上裕加里、柏田香代、梶原一亨、福島聡
  • Organizer: 日本皮膚科学会第231回熊本地方会
• [Presentation] 悪性黒色腫の患者における血漿cfDNAを用いたBRAF遺伝子変異の検出 (2020)
  • Author(s): 金丸央、梶原一亨、宮内仁美、宮下梓、青井淳、福島聡、尹浩信
  • Organizer: 第119回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] Expression of BATF2 in malignant melanoma as a novel invasive marker (2020)
  • Author(s): Hisashi Kanemaru, Hidemi Tagawa, Toshihiro Kimura, Haruka Kuriyama, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Satoshi Fukushima, and Hironobu Ihn
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Int'l Joint Research