| Project/Area Number |
20K17382
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
Kawano Yawara 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (70776244)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / CD38 / NAD+ / 代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
多発性骨髄腫は高齢化社会に伴い増加中の治癒困難な造血器腫瘍である。近年、骨髄腫細胞の表面に発現するCD38に対する抗体療法が多発性骨髄腫の治療法の一つとして確立されつつあるが、骨髄腫細胞の生存・増殖におけるCD38の意義は依然として不明である。CD38は1回膜貫通型の糖蛋白質であり、細胞内の代謝において重要な働きをするNAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide)分解酵素である。申請者はCD38のNAD＋分解酵素活性を阻害することで骨髄腫細胞の生存・増殖におけるCD38の意義を明らかにし、CD38の酵素活性を標的とした多発性骨髄腫の新規治療法の開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In the present study, we analyzed differences in multi-omics profile, cell proliferation and drug sensitivity between CD38 positive and negative multiple myeloma cells (MM). Additionally, changes in MM cell homeostasis under CD38 enzyme inhibition was examined.
CD38 negative MM cells had increased intracellular NAD+/NADH ratio, higher glycolytic activity, reduced cell proliferation, lower sensitivity to anti-MM agents (lenalidomide, bortezomib), while higher sensitivity to glycolytic inhibition, compared to CD38 positive cells. CD38 NADase inhibition led to reduced cell cycle and increased cell death in CD38 positive MM cells, while the effect against CD38 negative cells were minimal. The direct effect of CD38 therapeutic antibody was diminished in CD38 NADase inhibitor resistant cells.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
抗CD38抗体は多発性骨髄腫治療の中心的な薬剤と位置付けられている。しかしながら、CD38抗体併用の化学療法をもってしても多発性骨髄腫は治癒困難であるといった問題点も依然として存在する。我々は、CD38酵素活性を阻害し、骨髄腫細胞の増殖・生存への影響とその機序を解析することにより、CD38が抗体療法の標的表面抗原分子としだけではなく、低分子化合物による機能阻害の対象となりえることを明らかにした。さらに、CD38 の酵素活性阻害に伴う変化の解析を行うことで、多発性骨髄腫細胞における CD38 NAD 経路の役割、ひいては多発性骨髄腫細胞に特有な代謝経路の解明につながるものと考える。
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