| Project/Area Number |
20K17393
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Akita University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | T細胞リンパ腫 / HDAC阻害剤 / JAK/STAT / gp130 / プロテアソーム阻害 / プロテアソーム阻害剤 / Stat3 / 悪性リンパ腫 / 薬剤耐性 |
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| Outline of Research at the Start |
T細胞リンパ腫は予後不良な悪性リンパ腫であり、標準的化学療法では治癒困難な疾患である。再発難治性T細胞リンパ腫に対する新規薬剤として、ヒストン脱アセチル化酵素(Histone Deacetylase、以下HDAC)阻害剤がエピジェネティック治療薬として登場し注目を集めている。しかしながら、HDAC阻害剤単剤では治癒を期待することはできず再発は必至であり、HDAC阻害剤抵抗性の再発に対する治療戦略の確立が必要である。本研究は、T細胞リンパ腫におけるHDAC阻害剤への耐性機序を明らかにすることであり、耐性機序の中心となる分子を明らかにし、耐性を克服する新規治療戦略の開発へと結びつける。
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| Outline of Final Research Achievements |
In HDAC inhibitor-resistant cells, we have found several gene expression changes, especially JAK/STAT pathway activation, abnormal cytokine-related signaling, and changes in the expression of anti-apoptotic genes. Phenotypic screening using drug screening was performed to clarify the vulnerability of HDAC inhibitor-resistant cells. Among them, we found marked hypersensitivity to bortezomib, a proteasome inhibitor. These findings may provide important suggestions for establishing therapeutic strategies for T-cell lymphomas that have acquired resistance to HDAC inhibitors.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
HDAC阻害剤への耐性機序として、gp130を介したJAK/STAT経路活性化や、ヒストンアセチル化抑制などを見出した。これらの知見から、gp130阻害あるいはJAK/STAT経路の阻害、そして抑制されたヒストンアセチル化を回復させるプロテアソーム阻害など、いくつかの新たな治療標的を見出すことができた。これらの知見は、HDAC阻害剤治療後の再発難治性T細胞リンパ腫に対する新たな治療戦略構築のための重要な根拠となりうると考える。
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