| Project/Area Number |
20K17419
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
武藤 智之 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (10868235)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | 高安動脈炎 / プロテインC受容体 / 大型血管炎 / 抗血管内皮細胞抗体 / 自己抗体 |
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| Outline of Research at the Start |
EPCR、SR-BIの2つの膜蛋白に共通する機能が血管内皮細胞、T細胞やマクロファージなどを含む免疫担当細胞における抗炎症作用であり、TAK患者に認められる、これらを標的抗原とするAECAは、それぞれのリガンドとの結合を阻害することで、その抗炎症作用をブロックし炎症を持続させ得ることを、これまでの実験で示してきた。本研究ではEPCRとSR-BIでの抗炎症作用を惹起するシグナル伝達において、AECAがどの経路を阻害することで、内皮細胞の活性化・免疫担当細胞の分化や活性化に寄与するのか解明することを目的としている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
TAK（高安動脈炎）は大動脈とその主要分枝を傷害する大型血管炎であり、膜蛋白質として新規自己抗原EPCR（プロテインC受容体）とSR-BI（スカベンジャー受容体クラスBタイプI）を同定し、(1)これら自己抗原のTAK患者の大血管組織における発現解析、(2)In vitroにおける新規自己抗原に対する自己抗体のTAKでの病態形成能におけるシグナル伝達の解明に関する実験を行った。
(1)外科的処置を受けたTAK患者3名の大動脈組織を採取し免疫組織学的染色にて評価した所、大動脈壁の栄養血管であるvasa vasorum周囲に炎症細胞浸潤を認めた。また障害された大動脈血管腔の内皮細胞にEPCRとSR-BIの発現を認めたが、vasa vasorumにおいてより強い発現を認めた。
(2)新規自己抗体の抗炎症作用阻害のシグナル伝達経路を評価するために、HUVEC（ヒト臍帯静脈内皮細胞）をTNF-αで刺激し炎症を惹起した後、EPCRのリガンドであるAPC（活性型プロテインC）またはSR-BIのリガンドであるHDL（高密度リポ蛋白質）を添加しPCRアレイを用いて網羅的に遺伝子発現変化量を検証した結果、HDL添加後はCXCL8の著明な増加とCXCL10の著明な減少を、APC添加後はCCL2の著明な減少を認めた。これらケモカインであるCCL2とCXCL8、CXCL10は各種細胞の遊走に関与する一方、CXCL8は血管新生を誘導するとされ、MAPKシグナル伝達経路が主に関与するとされる。これらの結果により、新規自己抗体はMAPKシグナル伝達経路に作用することで、TAKの慢性炎症を持続させる役割を発揮する可能性が示唆された。
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Report
(4 results)
Research Products
(13 results)
