全身性エリテマトーデスでの好中球が与える他の免疫細胞の質的変化に関する機序の検討

• Project/Area Number: 20K17439
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 花田 徳大 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90868564)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 全身性エリテマトーデス / 好中球 / 単球 / PAD4

Outline of Research at the Start

全身性エリテマトーデス (systemic lupus erythematosus; SLE) の治療は、ステロイドを軸に複数の免疫抑制薬の併用を基本としてきたが、現在でもより副作用の少ない、疾患特異的な新規治療薬剤の開発が求められている。申請者らは、SLEの新規治療標的として好中球などの自然免疫系にかかわる免疫細胞に注目している。現時点で好中球特異的なSLE治療薬は存在しておらず、本研究においてはSLEでの好中球が与える他の免疫細胞の質的変化に関する機序を解明し、SLEの新規治療標的を同定することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

全身性エリテマトーデス (systemic lupus erythematosus; SLE) の治療薬として、より副作用の少ない、疾患特異的な新規治療薬剤の開発が求められている。申請者は、SLEの新規治療標的として好中球などの自然免疫系にかかわる免疫細胞に注目し、好中球が他の免疫細胞へ与える影響という観点から治療標的の検討を行った。
SLEにおいて好中球細胞外トラップ (NETs) 形成の重要性が報告されているものの、末梢血でNETsが増加している患者群の特徴は明らかではなかった。そこで、まずはSLE患者血清中のNETsを測定し、血清NETs高値の患者は抗二本鎖DNA抗体低値で末梢血単球数、CRPが上昇していることを同定した。次に、好中球が他の免疫細胞へ与える影響を調べるため、血清NETs高値の患者で末梢血単球数が増加していたことに注目し、好中球が単球へ与える影響に関して検討した。NETsを含む免疫複合体で単球を刺激すると単球が活性化することをフローサイトメーターを用いて確認し、今回同定した血清NETsが増加しているSLE患者群において単球活性化がCRP上昇で特徴づけられる炎症と関連していることが示唆された。
SLEは遺伝学的にも臨床的にも非常に多様な集団であることが知られており、それぞれの患者への最適な医療を行うためには患者層別化が必要である。本研究において、SLE患者において血清NETs高値で炎症反応高値の新規亜集団が同定でき、同患者群に対する単球活性化に関連した炎症機序に主眼をおいた治療を優先するなど今後の治療戦略決定に役立つ可能性がある。得られた結果をまとめた論文を現在投稿中である。

Research Products

• [Journal Article] Comment on: Neutrophil extracellular traps in giant cell arteritis biopsies: presentation, localization and co-expression with inflammatory cytokines (2021)
  • Author(s): Hanata Norio、Shoda Hirofumi、Tsuchida Yumi、Nagafuchi Yasuo、Fujio Keishi
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford) Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum Amphiregulin and Heparin-Binding Epidermal Growth Factor as Biomarkers in Patients with Idiopathic Inflammatory Myopathy (2021)
  • Author(s): Hanata Norio、Nagafuchi Yasuo、Sugimori Yusuke、Kobayashi Satomi、Tsuchida Yumi、Iwasaki Yukiko、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 10 Issue: 16 Pages: 3730-3730
  • DOI: 10.3390/jcm10163730
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immature platelet levels correlate with disease activity and predict treatment response of thrombocytopenia in lupus patients (2021)
  • Author(s): Hanata Norio、Shoda Hirofumi、Kono Masanori、Komai Toshihiko、Natsumoto Bunki、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Nagafuchi Yasuo、Taoka Kazuki、Kurokawa Mineo、Fujio Keishi
  • Journal Title: Lupus Volume: - Issue: 11 Pages: 1764-1772
  • DOI: 10.1177/09612033211034233
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identifying the most influential gene expression profile in distinguishing ANCA-associated vasculitis from healthy controls. (2021)
  • Author(s): Yanaoka H, Nagafuchi Y, Hanata N, Takeshima Y, Ota M, Suwa Y, Shirai H, Sugimori Y, Okubo M, Kobayashi S, Hatano H, Yamada S, Tsuchida Y, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Okada M, Okamura T, Yamamoto K, Fujio K.
  • Journal Title: J Autoimmun. Volume: 119 Pages: 102617-102617
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102617
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful treatment by mycophenolate mofetil of subacute progressive interstitial lung disease associated with systemic lupus erythematosus. (2021)
  • Author(s): Hanata N, Shoda H, Fujio K.
  • Journal Title: Mod Rheumatol Case Rep. Volume: 5 Issue: 1 Pages: 43-46
  • DOI: 10.1080/24725625.2020.1774974
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased peripheral blood memory B cells are associated with the presence of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a case-control study. (2021)
  • Author(s): Shimizu T, Nagafuchi Y, Harada H, Tsuchida Y, Tsuchiya H, Hanata N, Tateishi S, Kanda H, Sumitomo S, Shoda H, Yamamoto K, Fujio K.
  • Journal Title: Mod Rheumatol. Volume: 31 Issue: 1 Pages: 127-132
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1719596
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peptidylarginine Deiminase 4 Promotes the Renal Infiltration of Neutrophils and Exacerbates the TLR7 Agonist-Induced Lupus Mice (2020)
  • Author(s): Norio Hanata, Hirofumi Shoda, Hiroaki Hatano, Yasuo Nagafuchi, Toshihiko Komai, Tomohisa Okamura, Akari Suzuki, I Ketut Gunarta, Katsuji Yoshioka, Kazuhiko Yamamoto, Keishi Fujio
  • Journal Title: Frontiers in immunology Volume: 11 Pages: 1095-1095
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.01095
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 全身性エリテマトーデスにおける好中球細胞外トラップ形成亢進群の同定 (2021)
  • Author(s): 花田徳大、庄田宏文、太田峰人、土屋遥香、土田優美、永渕泰雄、岡村僚久、藤尾圭志
  • Organizer: 第49回日本臨床免疫学会総会
• [Presentation] Neutrophil extracellular trap (NET)-based clustering revealed the NET-dominant inflammatory subpopulation of patients with systemic lupus erythematosus (2021)
  • Author(s): Hanata Norio、Shoda Hirofumi、Ota Mineto、Tsuchiya Haruka、Tsuchida Yumi、Nagafuchi Yasuo、Okamura Tomohisa、Fujio Keishi
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会