肥満糖尿病モデルマウスにおける膵β細胞脱分化の成因とNAFLDとの膵肝連関
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20K17484
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
石田 恵美 群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (80806357)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 糖尿病 / 主要栄養素バランス / 膵β細胞機能 / 膵β細胞脱分化 / 脂肪肝 / 膵β細胞機能不全 / 主要栄養素 / シングルセル解析 / RNAシークエンス / β細胞機能不全 / インクレチン / FGF21 / 過食肥満 |
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| Outline of Research at the Start |
糖尿病では、徐々に膵のインスリン分泌細胞(β細胞)からのホルモン分泌が減っていくβ細胞機能不全という現象が起こることがある。その原因の一つに、胎児期に一度成熟したβ細胞が糖尿病になってから未熟な状態に戻ってしまうβ細胞脱分化という現象が関与することが最近解明された。過食による肥満・糖尿病を呈するモデルマウスでカロリー制限をするとβ細胞脱分化が改善するが、脂質よりも糖質を主にカロリー制限した方がβ細胞脱分化も、脂肪肝もよくなることが先行研究で判明している。本研究では、糖質や脂質を摂取した時の腸・肝・β細胞でのタンパク質・ホルモンの動きを解明し、糖尿病や脂肪肝の治療に役立てることを目指している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病におけるβ細胞機能不全の一因、β細胞脱分化は、肥満モデルマウス(db/db)において、食事制限等で進行阻止しうる。β細胞脱分化の抑制による新規糖尿病治療の確立を目指し、本研究では食事中の主要栄養素バランスとβ細胞脱分化の関係に着目した。カロリー当たりの脂質含有比を増した調整飼料(HF)と、糖質含有比を増した飼料(HC)を準備し、HF食、もしくはHC食を同程度のカロリー制限下で投与したdb/dbでは、体重低下作用や耐糖能に差はなかったが、HF群の方がHC群より脂肪肝およびβ細胞脱分化は改善傾向にあった。
次に、RNA-seqにより肝における遺伝子発現を網羅的に解析したところ、HF群より、HC群において脂質代謝関連遺伝子や細胞増殖関連遺伝子、酸化ストレスを示唆するグルタチオン還元酵素が有意に誘導されていること、HF群よりHC群で低下する遺伝子では、SerpinA群が有意に多いことなどが判明し、HC群でより進行した脂肪肝発生に寄与していると推測された。本年度は、個別の遺伝子についてqPCR法にて発現量を定量し、脂肪酸およびコレステロール合成関連遺伝子がHC群で増加していることを確認した。また、上記の研究結果をまとめ、Nutrients誌に原著英文論文として発表した。
さらに脂肪肝と膵β細胞機能の連関を調べるため、GLP-1やFGF21に関する解析を行ったがβ細胞脱分化との関連が低いことが判明した。このため、HF群、HC群の膵島のsingle cell RNA sequenceを行い、膵側からβ細胞脱分化関連分子を検索する方針とした。現在までにライブラリ作成、シーケンスを終え、クラスタリングを行い、各クラスターにおける発現変異遺伝子(DEGs)を抽出した。β細胞に相当するクラスターでは、HFとHC群で炎症応答遺伝子などに発現差があり、今後詳細に検討する予定である。
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Report
(4 results)
Research Products
(9 results)
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[Presentation] 糖質制限または脂質制限による膵β細胞脱分化と脂肪肝の関係2020
Author(s)
雷暁, 石田恵美, 吉岡誠之, 岡村孝志, 堀口和彦, 松本俊一, 吉野聡, 中島康代, 山田英二郎, 小澤厚志, 岡田秀一, 山田正信
Organizer
第63回日本糖尿病学会学術総会
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